吉瑞替尼（Gilteritinib） 在中国获得 FLT3+ AML 的有条件批准

中国国家药品监督管理局 (NMPA) 已授予 gilteritinib (Xospata) 有条件批准用于经验证测试检测到FLT3突变的复发性或难治性急性髓系白血病成年患者。

监管决定基于 ADMIRAL 3 期试验 (NCT02421939) 的数据，该试验表明，在该患者群体中，gilteritinib 与挽救性化疗相比显着延长了总生存期 (OS)。2 FLT3 抑制剂的中位 OS 为 9.3 个月，而 5.6 个月个月 (HR, 0.64; 95% CI, 0.49-0.83; P = .0004); 这意味着死亡风险降低了 36%。NMPA 还审查了参加正在进行的 COMMODORE 3 期试验 (NCT03182244) 的中国患者的药代动力学数据。

“具有FLT3突变的复发性或难治性 AML 患者迫切需要新的治疗方案，”中国哈尔滨血液学研究所所长马菊教授在一份新闻稿中表示。“作为中国首个获批用于治疗FLT3突变的复发或难治性 AML 的靶向治疗药物，gilteritinib 以加速途径获得批准，使中国患者能够快速获得新的治疗选择。”

在国际 3 期 ADMIRAL 试验中，共有 371 名FLT3突变的复发/难治性 AML 患者以 2:1 的方式随机接受 gilteritinib，每日剂量为 120 mg (n = 247) 或挽救性化疗(n = 124)。对照组使用的方案包括米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷；氟达拉滨、阿糖胞苷、伊达比星和粒细胞集落刺激因子；低剂量阿糖胞苷；和阿扎胞苷。

治疗后，所有参与者都接受了造血干细胞移植（HSCT）。研究组中的人继续接受治疗。值得注意的是，不允许从安慰剂组交叉到研究组。

为符合参与资格，患者需要患有携带FLT3 -ITD 或FLT3 -TKD 突变的AML，每次中心读数筛选时三次 Friderica 校正 QT 间期的平均值小于 450 毫秒，并且他们需要对诱导化疗或未经治疗的首次复发。

参与者的中位年龄为 62 岁，54% 为女性。73% 的患者具有中等风险的细胞遗传学，88% 的肿瘤携带FLT3- ITD 突变，20% 接受过先前的 HSCT，82% 接受过前期强化化疗。此外，39% 的参与者在没有 HSCT 的情况下患有原发性难治性疾病，而 27% 在复合完全缓解 (CRc) 后 6 个月或更短的时间内复发。

ADMIRAL 的共同主要终点是 OS 和 CR/CRh，而关键的次要终点包括无事件生存率 (EFS)、CR 率、无白血病生存率、缓解持续时间、CRc 率、移植率、简短疲劳清单、CRh 率、输血转化率和输血维持率。

其他结果显示，gilteritinib 的中位 EFS 为 2.8 个月，而化疗为 0.7 个月（HR，0.79；95% CI，0.58-1.09）。此外，研究组 34.0% 的患者在血液学完全或部分恢复的情况下达到 CR，而对照组为 15.3%，转化为 18.6 个百分点的风险差异（95% CI，9.8-27.4）。 CR接受 gilteritinib 的患者中有 21.1% 的患者达到了，而接受化疗的患者为 10.5%，这意味着风险差异为 10.6 个百分点（95% CI，2.8-18.4）。

在总共 319 名已接受至少 1 剂 120 mg gilteritinib 的复发/难治性 AML 患者中检查了 gilteritinib 的安全性。最常见的毒性包括丙氨酸转氨酶升高（ALT；25.4%）、天冬氨酸转氨酶升高（AST；24.5%）、贫血（20.1%）、血小板减少症（13.5%）、发热性中性粒细胞减少症（12.5%）、血小板计数减少（12.2%） %) 和腹泻 (12.2%)。还报告了恶心 (11.3%)、血液碱性磷酸盐增加 (11%)、疲劳 (10.3%)、白细胞计数减少 (10%) 和血肌酸磷酸激酶增加 (10%)。

在接受 FLT3 抑制剂治疗的患者中，有 1 例分化综合征的致命不良反应。接受该药物治疗的患者最常报告的严重不良反应包括发热性中性粒细胞减少症 (7.5%)、ALT 升高 (3.4%) 和 AST 升高 (3.1%)。

在开放标签、多中心、随机、3 期 COMMODORE 试验中，研究人员再次检查了 gilteritinib 与挽救性化疗相比，在中国成人复发/难治性 AML 以及其他国家的患者中的安全性和有效性。3本研究的主要目标是 OS，而次要终点将着眼于 EFS、CR 和安全性。