奥希替尼副作用报告系统 (FAERS) 事件的真实世界药物警戒研究

抽象的

奥希替尼是第三代不可逆表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，于2015年获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本研究旨在通过美国FDA不良事件报告系统(FAERS)的数据挖掘，探讨奥希替尼引起的不良事件(AEs)，为临床安全性提供参考。从 FAERS 数据库收集了 osimertinib 的数据，涵盖 2016 年第一季度至 2021 年第四季度。采用不成比例分析来量化 osimertinib 的相关 AE 信号，并检测 FAERS 数据库中数据的风险信号。报告比值比 (ROR) 用于检测 FAERS 数据库中数据的风险信号。该定义依赖于监管活动医学词典 (MedDRA) 的系统器官分类 (SOC) 和首选术语 (PT)。总共从 FAERS 数据库收集了 9,704,33 份报告，其中 10,804 份关于奥希替尼的报告被确定为“主要疑似 (PS)”AE。奥希替尼诱导的 AE 发生在 27 个器官系统中。同时保留满足四种算法的68个显着不成比例的PT。还可能发生阴囊扭转、肝功能异常、静脉血栓栓塞等意想不到的重大不良事件。奥希替尼相关 AE 的中位发作时间为 58 天(四分位数间距 [IQR] 14-212 天)，大多数 AE 发生在奥希替尼开始后的前 30 天内。

介绍

非小细胞肺癌 (NSCLC) 是目前世界上癌症相关死亡的主要原因，约占所有肺癌的 80-85% 。表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，包括吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼，是治疗携带 EGFR 突变的 NSCLC 患者的一线药物。然而，高达 50% 的接受一线 EGFR-TKI 治疗的患者对这些药物产生耐药性，而获得 T790M 突变是导致耐药性进展的主要机制。奥希替尼是第三代 EGFR-TKI，适用于 EGFR T790M 突变阳性 NSCLC 在 EGFR-TKI 治疗期间或治疗后疾病进展的患者 . 奥希替尼于 2015 年 11 月获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，随后于 2017 年在欧洲、日本和中国获得批准。来自 AURA 试验的临床前研究和 1 期临床数据表明，奥希替尼也可能是一种有效的一线治疗药物EGFR突变阳性晚期NSCLC患者。临床试验一致证明，无论 EGFR T790M 突变状态如何，奥希替尼在具有 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者中均具有出色的临床活性和相对安全性。

奥希替尼最常见的不良反应 (≥ 20%) 是腹泻、皮疹、皮肤干燥、指甲毒性和疲劳。此外，导致剂量减少或中断的最常见不良反应是通过心电图 (ECG) 评估的 QT 间期延长、中性粒细胞减少和腹泻。根据动物研究，奥希替尼导致着床后丢失、早期胚胎死亡并导致总窝丢失和产后死亡增加，这可能会损害具有生殖潜力的雌性和雄性的生育能力。由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，临床试验中观察到的不良反应可能无法反映实践中观察到的真实情况。然而，一项荟萃分析表明，奥希替尼显着增加了心脏毒性的风险。因此，利用数据挖掘算法寻找奥希替尼在现实世界中的潜在ADRs信号对于奥希替尼的研究是十分必要的。

FDA 不良事件报告系统 (FAERS) 是一个公共数据库，旨在促进 FDA 对药物和治疗产品的上市后安全监测，它是世界上最大的药物警戒数据库之一。一项 FAERS 研究揭示了在 2016 年 1 月 1 日至 2018 年 9 月 30 日期间奥希替尼与 FDA 批准的其他药物以及特别是其他 EGFR-TKI 相比的心脏毒性发生率，主要关注奥希替尼的心脏毒性。 缺乏关于 2019 年至 2021 年奥希替尼真实世界安全性的数据。在本研究中，我们通过 FAERS 中的数据挖掘对 2016 年第一季度至 2021 年第四季度奥希替尼的 AE 进行了回顾性挖掘和分析。我们的研究结果可能为医生和卫生政策制定者监测 ADRs 以促进临床药物的合理使用提供指导。

结果

一般特征

表1描述了奥希替尼相关 AE 的临床特征. 从性别来看，女性AEs发生率(55.45%)所占比例高于男性。从年龄构成来看，65岁以上患者所占比例(36.98%)高于18岁以下和18-65岁患者。非小细胞肺癌是报告最多的适应症(49.95%)，其次是恶性肺肿瘤(36.98%)。美国 (48.20%) 报告的 AE 数量最多，其次是日本 (15.93%)、中国 (5.70%)、法国 (3.10%) 和泰国 (2.42%)。严重后果包括死亡、危及生命、住院、残疾和其他严重后果。我们将其中一个除以所有严重结果报告，以获得比例。死亡 (45.85%) 是最常报告的严重结局，可能与肿瘤引起的疾病进展有关。分别有 3425 例 (31.81%) 和 1973 例 (18.33%) 报告了其他严重后果和住院治疗。排除未知记者，医生和消费者报告的 AE 最多，分别为 28.11% 和 24.73%。报告的不良事件数量逐年增加，报告最多的年份是2021年(31.06%)，其次是2020年(27.90%)、2019年(17.60%)、2018年(10.51%)、2017年(8.10%)和2016 (4.83%)，分别。