莫比拉韦(molnupiravir)的临床效果是怎么样的?副作用呢?

在 1 期随机对照单剂量和多剂量递增剂量药代动力学研究中，molnupiravir 在 ß-d-N4-hydroxycytidine(NHC，也称为 EIDD-1931)血浆中快速出现，给药后 1 至 1.75 小时达到峰值浓度和血浆浓度超过根据临床前数据预期有效的浓度(Holman，2021 年 8 月; Painter，2021 年 3 月)。

随后在 COVID-19 门诊患者(研究 MK-4482-006，也称为 EIDD-2801-2003)和住院患者(正在进行的END-COVID 研究)中进行了检查安全性、耐受性和抗病毒作用的第 2 阶段研究：

研究 MK-4482-006 评估了 molnupiravir 在症状出现后 7 天内对确诊 COVID-19 的非住院成人的安全性、耐受性和抗病毒作用。共有 202 名参与者被随机分配接受 molnupiravir(200 毫克、400 毫克或 800 毫克，每天两次，持续 5 天)与安慰剂(各组分别为 23、62、55 和 62)。终点包括达到检测不到鼻咽病毒 RNA 水平(通过 RT-PCR)的时间和从鼻咽分泌物中消除具有复制能力(即感染性)病毒的时间。该药耐受性良好;molnupiravir 200 mg 接受者的任何不良事件发生率为 48%，400 mg 接受者为 32.3%，800 mg 接受者为 20%，安慰剂接受者为 29%，各组的停药率非常低。在治疗开始后第 3 天，与安慰剂 (16.7%) 相比，molnupiravir 800 mg (1.9%) 接受者的病毒回收率较低 (p=0.02)。在第 5 天也观察到这种效果(400 毫克或 800 毫克接受者的病毒回收率为 0%;安慰剂接受者为 11.1%;p=0.03)。与安慰剂相比，接受 800 mg molnupiravir 的参与者清除病毒 RNA 所需的时间也更短 (p=0.01)。针对 COVID-19 住院患者的 END-COVID 研究仍在招募参与者，预计很快就会有结果(Fischer，2021 年 6 月——预印本，未经同行评审)。

针对 COVID-19 的 molnupiravir 的几项 3 期试验已经启动：

MOVe-AHEAD是一项正在进行的 molnupiravir 安慰剂对照试验，用于在家庭内预防 COVID-19，将招募大约 1,332 名目前与 SARS-CoV-2 检测呈阳性的人住在同一家庭的成年人，并且有症状的。该研究排除了过去感染过 COVID 的任何人。该试验将检查安全性的主要终点和第 14 天有症状实验室确认的 COVID-19 参与者的百分比。

MOVe-OUT(也称为 MK-4482-002)，一项 2/3 期随机、安慰剂对照试验，旨在研究 molnupiravir 在预防经 PCR 确诊的 COVID-19门诊患者住院或死亡方面的疗效、安全性和药代动力学(见描述研究结果如下)。

MOVe-IN，一项关于 molnupiravir 在 COVID-19 住院患者中的安全性、有效性和药代动力学的 2/3 期随机、安慰剂对照研究。值得注意的是，在 MOVe-IN 研究中，研究组之间的死亡率略有不平衡：分配给 200 mg、400 mg 和 800 mg molnupiravir 组的死亡人数分别为四人 (5.5%)、八人 (11 %) 和三个 (4.2%)，而安慰剂组为两个 (2.7%)。对 MOVe-IN 研究数据的中期分析得出结论认为，molnupiravir 对住院患者没有有意义的益处，当时该研究已停止。

2021 年 10 月，默克和 Ridgeback宣布根据初步MOVe-OUT 试验数据向 FDA 提交口服 molnupiravir 的 EUA 申请。2021 年 11 月，这些公司通过新闻稿宣布对 1,433 名登记参与者的整个队列进行了进一步分析，表明安慰剂组的住院率或死亡率为 68/699 (9.7%)，降至 6.8% (48/709)在 molnupiravir 组中。绝对风险降低为 3.0%(95% CI：0.1，5.9;名义 p 值 = 0.0218)，相对风险为 0.70(95% CI：0.49，0.99)，因此相对风险降低从 50% 修改为30%。总体而言，安慰剂组有 9/699 (1.2%) 人死亡，而给予 molnupiravir 的组有 1/709 (0.14%) 人死亡(FDA 简报文件，2021 年 11 月)。2021 年 11 月，FDA 咨询委员会以微弱优势投票(13 票赞成，10 票反对)，认为该药物在 5 天内用于治疗未怀孕、未住院的轻度至中度 COVID-19 患者时，其益处大于风险症状的发作。

正在努力向高收入国家以及低收入和中等收入国家的政府提供 molnupiravir(一旦批准用于紧急用途)。制造商(在北美，Merck & Co., Inc. 拥有商标“Merck”的权利，但公司在全球范围内以 MSD 的名称进行交易)已承诺与八家仿制药制造商签订非排他性自愿许可协议，目标是向100 个低收入和中等收入国家分发 molnupiravir 。值得注意的是，在 MOVe-OUT 试验结果公布的同一周，两家印度仿制药制造商(Aurobindo Pharma Ltd. 和 MSN Laboratories)宣布由于缺乏疗效，他们将终止对中度 COVID-19(定义为 COVID 阳性且氧饱和度 >90%)患者进行仿制药 molnupiravir 的试验。然而，MOVe-OUT 试验明确指出，氧饱和度低于 93% 的患者应被排除在外，因此印度试验中可能有病情稍重的参与者，目前尚不清楚是否有人住院。目前，这两家仿制药制造商正在继续对轻度疾病患者进行仿制药 molnupiravir 的 3 期试验。

真实世界的证据

真实世界使用 molnupiravir 的证据表明，将其用于高危门诊患者是有益的。制造商资助的 MOVe-Out 试验二次部分事后分析检查了 MOVe-OUT 试验中 1433 名大部分未接种疫苗的参与者的 C 反应蛋白水平、氧饱和度以及呼吸和医疗服务需求。与安慰剂接受者相比，molnupiravir 接受者的 C 反应蛋白下降更多，氧饱和度改善更多且更早，尤其是在 5 天的治疗期间( Johnson，2022 年 8 月)). 接受 molnupiravir 的参与者比接受安慰剂的参与者需要更少的呼吸干预(42/709 [5.9%] 与 63/699 [9%] 相比)。这一趋势在继续住院的参与者中得到了概括。(与安慰剂接受者相比，molnupiravir 接受者对呼吸干预的总体需求较少。)

一些关于 molnupiravir 在现实环境中有效性的观察数据正在出现。来自香港的一项回顾性队列研究(Wong，2022 年 7 月——预印本，未经同行评审)检查了 2022 年 2 月至 4 月期间因 COVID-19 住院的 40,776 人的结果(在香港，Omicron BA.2 变体是在社区中占主导地位)但不基线时需要氧气。(由于氧气需求量是 COVID-19 患者在美国入院的主要指征之一，奇怪的是，这个大型住院队列在基线时不需要补充氧气，但他们可能主要是被送入隔离病房用于感染控制。)该研究包括 1,856 名服用 molnupiravir 的人、890 名服用 nirmatrelvir/ritonavir 的人和 2,746 名倾向得分匹配的对照组。该研究报告称，接受口服抗病毒药物治疗的组的全因死亡率显着降低(molnupiravir：HR=0.48，95%CI=0.40-0.59，p<0.0001，nirmatrelvir/ritonavir：HR=0.34，95%CI= 0.23-0.50，p<0.0001)。还观察到类似的疾病进展显着减少和对补充氧气的需求。

此外，还出现了一些来自波兰的真实世界观测数据(Flisiak，2022 年 7 月——预印本，未经同行评审) 关于在 Omicron 时代住院的 COVID-19 患者中使用 molnupiravir 的情况。在总共 590 名患者中，203 名接受了为期 5 天的 molnupiravir 疗程，387 名未接受任何抗病毒治疗。在症状出现后 5 天内接受 molnupiravir 治疗的人群中，第 7 天的死亡人数较少(5.1 对 9.2%，p=0.05)，补充氧气需求量较低(42.4 对 50.4%，p=0.06)，出院比例较高来自医院(12.1 对 5.7%，p=0.005)。这种影响随着年龄的增长而增强，在 80 岁以上的人群中，7.3% 的 molnupiravir 接受者死亡，而安慰剂接受者为 16.5% (p=0.03)。然而，有趣的是，两组之间的机械通气率相似(未接受抗病毒药物的组更有可能接受类固醇和巴瑞克替尼，所以这可能起到了作用)。住院时间在各组之间没有差异(平均值±SD 11.6±7.9 对比 11.5±9.3 天;p=0.965)。在 28 天的随访中，与未服用抗病毒药物的接受者相比，molnupiravir 接受者对氧气补充的需求较低(31.7 对 49.2%，p=0.00005)。有需求的可以咨询我们，了解最新价格和购买方法。