NSCLC 中的新靶点导致定向治疗

在非小细胞肺癌中，EGFR 突变、MET 外显子 14 跳跃突变和 HER2 突变是可用于定向治疗的常见突变。

不断开发新方法和新药来识别和治疗非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的新靶点。

EGFR外显子 20 插入突变

EGFR外显子 20 插入不属于 NSCLC 中更常见且更容易治疗的EGFR突变，例如EGFR。

已开发并批准用于治疗EGFR外显子 20 插入突变、MET外显子 14 跳跃突变和HER2突变的药物，有助于不断扩大针对驱动突变阳性 NSCLC 外显子 19 和外显子 21 患者的靶向选择范围. 这些难以治疗的突变占 NSCLC 中所有EGFR突变的 4% 到 10%，通常出现在从不吸烟者、女性和东亚血统患者中，医学博士Catherine A. Shu在第17 届年会上解释说纽约肺癌研讨会。Shu 是哥伦比亚大学欧文医学中心/纽约长老会的医学副教授兼胸科肿瘤内科临床主任。

amivantamab-vmjw (Rybrevant) 和 mobocertinib (Exkivity) 均经 FDA 批准用于该人群。Amivantamab 是一种双重 EGFR-MET 抗体，可与 EGFR 的细胞外部分结合。Mobocertinib 是一种小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，已从 osimertinib (Tagrisso) 进行化学优化，对外显子 20 突变更具选择性。

在关键的 1 期 CHRYSALIS 试验 (NCT02609776) 中，有 81 名先前接受过铂类治疗的患者参与，根据独立审查委员会 (IRC)，阿米万他单抗的客观缓解率 (ORR) 为 40%。1个

中位缓解持续时间(DOR)为 11.1 个月，中位无进展生存期(PFS)为 8.3 个月。

关于插入位置，1 名在螺旋区插入外显子 20 的患者对 amivantamab 有反应。具有近环突变的患者 (n = 54) 获得了最高的反应率，分别为 41% 和具有远环突变的患者 (n = 8) 的 25%。

输液相关反应是最常见的不良事件(AE)报告(任何级别，66%;级别≥3，3%)，主要发生在治疗的第一天。皮肤毒性包括皮疹(任何级别，86%;≥3 级，4%)和甲沟炎(任何级别，45%)，MET相关事件包括低白蛋白血症(27%)和水肿(18%)。分别有 13% 和 10% 的患者减量和停药。

“我还注意到很多头皮毒性，这可能有点难看。这不是被提及太多的事情，但这是你必须与你中心的皮肤科医生密切合作的事情，”舒说。

在一项 1/2 期试验 (NCT02716116) 中，按照 160 mg 每天一次的批准剂量，mobocertinib 在 114 名接受过铂类药物治疗的患者中导致确认的 ORR 为 28%/IRC。2 中位 DOR 和 PFS 为 17.5 个月(95% CI，8.3-不可评估 [NE])和 7.3 个月(95% CI，5.5-10.2)。

主要胃肠道毒性包括腹泻(任何级别，91%;>3 级，21%)、食欲下降 (35%) 和恶心 (34%)。与阿米万他单抗相似，皮疹(任何级别，45%)和甲沟炎(38%)是常见的皮肤毒性。关于心脏毒性，11% 的患者发生 QTc 延长(> 3 级，3%)，心力衰竭导致 1 例治疗相关死亡。值得注意的是，剂量减少和停药更常见，分别为 25% 和 17%。Shu 建议，mobocertinib 可能比 amivantamab 更容易耐受，因为它是一种口服疗法。

虽然尚未获得批准，但 CLN-081 是一种新型、不可逆的口服 EGFR 抑制剂，对EGFR外显子 20 插入具有选择性，已显示出有前途的活性。在 73 名患者的 1/2 期试验 (NCT04036682) 中，该药物导致确认的部分缓解 (cPR) 率为 38.4%，中位 DOR 为 10 个月(95% CI，6-不可计算)。3研究了三个剂量水平，每天给药两次时显示出相当的活性：65 毫克或更少(心肺复苏率，35%)、100 毫克(心肺复苏率，41%)和 150 毫克(心肺复苏率，36.4%)。剂量低于 150 mg 时，剂量减少和停药并不常见。

在所有剂量水平上，常见的 AE 包括皮疹(任何级别，80%;≥3 级，1%)、甲沟炎(任何级别，32%)、腹泻(任何级别，30%;≥3 级，3%)和疲劳(任何等级，21%)。

管道中的另一种药物是 sunvozertinib，一种新型口服 EGFR 外显子 20 抑制剂。在对悟空 1、2 和 6 试验的汇总分析中，每天 300 毫克时的综合 ORR 为 52.4%(n = 169)。4 与其他 3 种药物一样，常见的 AE 包括腹泻(任何级别，58 %;等级 ≥ 3，5.5%)、皮疹(任何等级，39.5%;等级 ≥ 3，1.3%)和甲沟炎(任何等级，27.7%;等级 ≥ 3，1.3%)。

“在第一线，如果我没有进行临床试验，我会让人们接受卡铂/培美曲塞 [Alimta] 和贝伐珠单抗 [Avastin]，”Shu 说，并澄清了她目前对EGFR外显子患者的做法20 种插入突变阳性的 NSCLC 跨治疗线。“第二线，我让大部分人使用阿米万他单抗，因为它的反应率更高，尽管这确实意味着给静脉输液的患者带来更多不便。第三线是 mobocertinib，当然还有临床试验。”

MET外显子 14 跳跃突变

接下来，Shu 讨论了MET外显子 14 跳跃突变，这种突变存在于大约 3% 的 NSCLC 患者中，通常在老年患者、女性和不吸烟者中更为常见。由于它们的异质性，Shu 建议使用基于 RNA 的检测，因为与基于 DNA 的靶向基因分型组合相比，它们检测到更高比例的MET外显子 14 跳跃病例。

一旦确定了突变，提供者就可以选择 tepotinib (Tepmetko) 和 capmatinib (Tabrecta)。FDA 已分别根据关键的 2 期 VISION (NCT02864992) 和 GEOMETRY (NCT02414139) 试验，批准这两种药物用于MET外显子 14 跳跃突变的晚期 NSCLC 患者。2022 年 8 月，FDA 将卡马替尼在这种情况下的初始加速批准转变为常规批准。

在 VISION 中，tepotinib 在每天 450 毫克的剂量下获得了经 IRC 评估的经证实的 46% 的 ORR(n = 99)。5中位 DOR 为 11.1 个月(95% CI，7.2-NE)，中位 PFS 为 8.5 个月(95% CI，6.7-11)。中位总生存期虽然尚未成熟，但为 17.1 个月(95% CI，12-26.8)。

最常见的 AE 是外周水肿(任何级别，63%;>3 级，7%)，但胃肠道反应，包括恶心(任何级别，26%;>3 级，1%)和腹泻(任何级别，22%) ; 等级 >3, 1%), 也值得注意。大约三分之一的患者 (33%) 出现剂量减少，11% 的患者停止治疗，主要原因是外周水肿、胸腔积液和呼吸困难。

在 GEOMETRY 中，capmatinib 显示经 IRC 评估的 ORR 在初治患者中为 68% (n = 28)，在先前接受过治疗的患者中为 41% (n = 69)。 6 中位 DOR 和 PFS 为 12.6 个月(95% CI， 5.6-NE) 和 12.4 个月 (95% CI, 8.2-NE) 在初治亚组中对比 9.7 个月 (95% CI, 5.6-13) 和 5.4 个月 (95% CI, 4.2-7)组(表5,6)。

就毒性而言，外周水肿同样是最常见的 AE(任何级别，51%;>3 级，9%)。恶心(任何级别，45%;>3 级，2%)、呕吐(任何级别，28%;>3 级，2%)和腹泻(任何级别，18%;>3 级，1%)报道。23% 的患者发生剂量减少，11% 的患者也需要停止治疗，主要是由于外周水肿。

“MET 抑制在所有药物中都具有独特的特征。大多数情况下，患者最关心的是这种外周水肿，”Shu 说。

“我该怎么办?对我来说，这很简单。我从 capmatinib 或 tepotinib 开始，尤其是在老年患者中，因为这样他们就不必来输液了。有些人更喜欢 tepotinib 的日常剂量。我一直在给更多的 capmatinib，因为该药物首先获得批准，但两者都是好药，”Shu 说。“第二线是化学免疫疗法。即使在 PD-L1 高表达的患者中，对我来说，这种[口服]药物的价值也是如此之大。”

Shu 补充说，该算法可能很快就会改变，等待 amivantamab 的进一步数据，它在初治患者 (n = 7) 中显示出 33% (57%) 的可观 ORR。在 CHRYSALIS 研究中，一小部分MET外显子 14 跳跃突变患者 (n = 46) 的中位 PFS 为 6.7 个月(95% CI，2.9-15.3) 。7

HER2突变

HER2是 NSCLC 中越来越多的可靶向致癌驱动因素的最新补充。这些突变约占所有非小细胞肺癌病例的 3%，通常见于从不吸烟者和女性患者。此外，这些突变可能与年龄稍小和脑转移发生率较高有关。8个

Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu) 于 2022 年 8 月 11 日获得批准，用于治疗携带HER2激活突变的 NSCLC 患者。它是一种抗体-药物偶联物 (ADC)，由通过基于四肽的可裂解接头连接到拓扑异构酶 I 有效负载的 HER2 定向单克隆抗体组成。

该药物在 2 期 DESTINY-Lung01 试验 (NCT03505710) 中首次显示出对该人群的益处，8但批准是基于 2 期 DESTINY-Lung02 试验的结果，9该试验探索了 ADC 在较低剂量下的使用。

在关键研究中，5.4 mg/kg 剂量的曲妥珠单抗 deruxtecan 导致确认的 ORR 为 53.8%(95% CI，39.5%-67.8%)，与之相比，ORR 为 42.9%(95% CI，24.5%-62.8%) 6.4 毫克/千克剂量。较低剂量的中位 DOR 为 8.7 个月(95% CI，7.1-NE)。

低剂量组报告的 AE 也少于高剂量组(任何级别，分别为 92.1% 和 100%;≥ 3 级，31.7% 和 58.0%)。间质性肺病是 ADC 感兴趣的毒性，5.4 mg/kg 剂量组的发生率也低于 6.4 mg/kg 剂量组(分别为 5.9% 和 14.0%)。

除了 trastuzumab deruxtecan 之外，FDA 还考虑了 poziotinib(一种不可逆的泛 ERBB 抑制剂)的新药申请，作为对先前治疗过的具有HER2外显子 20 插入突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的一种可能治疗方法。

该申请得到了 2 期 ZENITH20 试验 (NCT03318939) 队列研究结果的支持，该试验显示 ORR 为 35.1%，疾病控制率为 82.4%。中位 DOR 为 5.1 个月，中位 PFS 为 5.5 个月。10

然而，不良事件在该药物中很常见，包括 91.1% 的患者出现皮疹，82.2% 的患者出现腹泻，68.9% 的患者出现口腔炎。

由于其毒性高、反应持续时间短、剂量优化不充分等原因，FDA 的肿瘤药物咨询委员会最终投票认为 poziotinib 的益处没有超过其风险，随后 FDA 拒绝了批准。11