在临床前模型中针对 Alk 异常神经母细胞瘤的联合疗法

在大约 10% 的新诊断神经母细胞瘤和ALK中发现了ALK激活突变在另外 1-2% 的病例中放大。Lorlatinib 是第三代 ALK 抑制剂，很快将与诱导化疗一起用于患有 ALK 异常神经母细胞瘤的儿童。

然而，已经报道了对单一药物治疗的抗性，并且迫切需要改善反应持续时间的疗法。我们研究了劳拉替尼与化疗或与 MDM2 抑制剂 idasanutlin 的临床前组合，因为最近的数据表明，可以通过激活 p53-MDM2 通路来克服 ALK 抑制剂耐药性。

目的：研究单独使用 ALK 抑制剂以及联合化疗或艾达生林的临床前活性。方法：在评估劳拉替尼联合化疗或艾达沙林之前，我们在临床前模型中比较了不同的 ALK 抑制剂。我们开发了三联化疗(CAV：体内给药方案并将其应用于神经母细胞瘤基因工程小鼠模型 (GEMM) 和患者来源的异种移植物 (PDX)。结果：劳拉替尼联合化疗在免疫活性神经母细胞瘤 GEMM 中具有协同作用。仅在ALK中观察到对劳拉替尼的显着生长抑制-具有高 ALK 表达的扩增 PDX 模型。在该 PDX 中，洛拉替尼与艾达沙林联合使用可使肿瘤完全消退并显着延迟肿瘤再生。

结论：在我们的临床前神经母细胞瘤模型中，高 ALK 表达与单独使用劳拉替尼或联合化疗或艾达沙林的反应相关。MDM2 和 ALK 抑制之间的协同作用值得进一步评估这种组合作为神经母细胞瘤儿童的潜在临床方法。有需要珠峰劳拉替尼的可以咨询我们最新价格和购买方法。