瑞派替尼Ripretinib在KIT外显子11、17/18突变的晚期GIST中显示出临床益处

根据循环肿瘤 DNA (ctDNA)，二线瑞派替尼利普替尼 (Qinlock) 对携带KIT外显子 11 和 17/18 突变且对伊马替尼 (Gleevec) 进展或不耐受的晚期胃肠道间质瘤 (GIST) 患者产生了临床益处) 在 2023 年 1 月 ASCO 全会系列期间提出的第 3 阶段 INTRIGUE 试验 (NCT03673501) 的分析。

ctDNA 分析还表明，具有KIT外显子 11 和 17/18 突变的患者并未从舒尼替尼 (Sutent) 中获得临床益处。相反，携带KIT外显子 11 和 13/14 突变的晚期 GIST 患者确实经历了舒尼替尼的临床获益，但利培替尼没有。

研究结果表明，接受瑞派替尼利培替尼治疗的KIT外显子 11 和 17/18 突变患者 (n = 27) 的中位无进展生存期 (PFS) 为 14.2 个月(95% CI，8.1-不可估计 [NE])，而 1.5接受舒尼替尼治疗的患者(n = 25;HR，0.22;95% CI，0.11-0.44; P < .0001)几个月(95% CI，1.4-4.2)。

然而，接受利培替尼治疗的KIT外显子 11 和 13/14 突变患者(n = 21)的中位 PFS 为 4.0 个月(95% CI，1.5-7.1)，而那些患者为 15.0 个月(95% CI，5.6-NE)给予舒尼替尼(n = 20;HR，3.94;95% CI，1.71-9.11;P = .0005)。

“这是最大的二线、伊马替尼耐药晚期 GIST 全球 3 期试验，证明了基于 ctDNA 下一代测序的 KIT 突变复杂景观分析的重要性，并将突变状态与治疗反应相关联，”首席研究德国埃森埃森大学医院肿瘤内科和肉瘤中心/西德癌症中心的作者 Sebastian Bauer 医学博士在数据介绍中说。

先前报告的 INTRIGUE 初步分析结果表明，在KIT外显子 11 突变患者的意向治疗(ITT)人群或总体 ITT 人群中，利培替尼在 PFS 方面并不优于舒尼替尼。

在整个 ITT 人群中，接受利普替尼治疗的患者 (n = 226) 的中位 PFS 为 8.0 个月，而给予舒尼替尼的患者为 8.3 个月 (n = 227;HR，1.05;95% CI，0.82-1.33;标称P = .72). 在KIT外显子 11 突变 ITT 人群中，ripretinib 组患者(n = 163)的中位 PFS 为 8.3 个月，舒尼替尼组患者为 7.0 个月(n = 164;HR，0.88;95% CI，0.66- 1.16;P = .36)。

INTRIGUE 纳入的患者年龄至少为 18 岁，确诊为 GIST，并且在伊马替尼治疗期间病情进展或有证据表明对伊马替尼不耐受。患者来自北美、南美、欧洲、澳大利亚和亚洲的 122 个地点。

登记的患者以 1:1 的方式随机分配，每天一次接受 150 mg 连续利培替尼或每天一次接受 50 mg 舒尼替尼，服用 4 周/停药 2 周。分层因素包括KIT / PDGFRα突变状态和伊马替尼不耐受。值得注意的是，手臂之间不允许交叉。

根据 mRECIST v1.1 标准通过独立放射学审查的 PFS 作为试验的主要终点。次要终点包括独立放射学审查的客观反应率 (ORR)、安全性和患者报告的结果。

使用 Guardant360 ®分析法分析 ctDNA 。在试验期间随机分配的 453 名患者中，从 374 名患者那里收到了样本，并对 362 名患者的 ctDNA 进行了分析。在 280 名患者中检测到 ctDNA。在 213 名患者中检测到KIT突变，其中利培替尼组 109 名，舒尼替尼组 104 名。

其他数据显示，在KIT外显子 11 和 17/18 突变的患者中，接受利培替尼治疗的患者的中位总生存期 (OS) 为 NE(95% CI，24.4-NE)，而 17.5 个月(95% CI，7.9 -30.9) 对于给予舒尼替尼的患者(HR，0.34;95% CI，0.15-0.76;P = .0061)。对于KIT外显子 11 和 13/14 突变的患者，ripretinib 与 NE(95% CI，19.5-NE)相比，舒尼替尼(HR，1.75;95% CI)的中位 OS 为 24.5 个月(95% CI，13.5-NE) , 0.72-4.24;P = .2085)。

在KIT外显子 11 和 17/18 突变的患者中，ripretinib 产生的 ORR 为 44.4%(95% CI，23.0%-62.7%)，而舒尼替尼为 0%(标称 P = .0001 )。在KIT外显子 11 和 13/14 突变的患者中，利培替尼和舒尼替尼的 ORR 分别为 9.5% 和 15.0%。

在KIT外显子 11 和 13/14 和 17/18 共突变患者中，接受利培替尼治疗的患者 (n = 11) 的中位 PFS 为 8.1 个月，而接受舒尼替尼治疗的患者 (n = 11;HR， 1.07;95% CI，0.41-2.84)。在该人群中，瑞派替尼利培替尼和舒尼替尼的 ORR 分别为 27.3% 和 9.1%。ripretinib 的中位 OS 为 14.7 个月，舒尼替尼为 20.3 个月(HR，2.61;95% CI，0.95-7.19)。

在KIT外显子 11 和 17/18 突变人群中，ripretinib 组 74% 的患者接受了后续抗癌治疗，包括舒尼替尼 (67%)、瑞戈非尼 (26%)、伊马替尼 (3.7%) 和其他 (11 %)。此外，舒尼替尼组中 64% 的患者接受了后续抗癌治疗，包括舒尼替尼 (4%)、瑞戈非尼 (48%)、利培替尼 (40%) 和伊马替尼 (4.0%)。

关于安全性，鲍尔指出，与舒尼替尼相比，ripretinib 似乎具有更有利的安全性。

在KIT外显子 11 和 17/18 突变人群中，ripretinib 组中 33% 的患者经历了 3/4 级治疗中出现的不良反应( TEAE )，而舒尼替尼组中这一比例为 50%。利培替尼和舒尼替尼组分别报告了 3.7% 和 13% 的药物相关严重 TEAE。

至少 20% 的KIT外显子 11 和 17/18 突变患者发生任何级别的 TEAE，包括脱发(利培替尼和舒尼替尼分别为 78% 和 8.3%)、便秘(52% 和 33%)、疲劳(48% vs 38%)、高血压(33% vs 50%)、掌跖红肿感觉综合征(37% vs 42%)、肌痛(44% vs 13%)、腹痛(26% vs 33%)、食欲下降(26 % vs 33%)、腹泻(22% vs 38%)、恶心(26% vs 29%)、瘙痒(26% vs 17%)和肌肉痉挛(30% vs 8.3%)。

计划中的 3 期 INSIGHT 试验将进一步评估 ripretinib 与舒尼替尼相比在接受过伊马替尼治疗的晚期 GIST 患者中的疗效和安全性，这些患者携带KIT外显子 11 和 17/18 突变。患者将以 2:1 的方式随机分配，接受与 INTRIGUE 相同给药方案的利培替尼或舒尼替尼。值得注意的是，在疾病进展后，舒尼替尼组的患者将被允许交叉到利培替尼组。

在对演讲的讨论中，科罗拉多大学的医学博士 Breelyn A. Wilky 说，来自 INTRIGUE 的 ctDNA 分析的结果产生了令人信服的证据，证明了 ctDNA 识别预测性生物标志物的能力，即使在阴性试验。

然而，Wilky 还指出，ctDNA 检测的敏感性仍然有限，目前可用的选择可能仍然缺少可能从基于突变状态的给定治疗中获益的患者。

“在 INTRIGUE 研究中，尽管 77% 的测试样本检测到了 ctDNA，但只有 59% 发现了KIT突变，并且只有 44% 的KIT突变患者发现了外显子 11 和二次突变。在[第 3 阶段] VOYAGER 试验 [NCT03465722] 中也观察到了类似的观察结果，”Wilky 说。“这表明使用 Guardant360 的 ctDNA 检测潜在二次突变的敏感性仍然相对较低，而且这些对治疗选择至关重要的数据可能仍未被捕获。”