沃利替尼加Durvalumab在MET驱动的乳头状肾癌中诱导高反应率

在 2 期 CALYPSO 试验 (NCT02819596) 中，savolitinib 和 durvalumab (Imfinzi) 的联合治疗未达到确认反应率 (cRR) 的主要终点，然而，该方案在转移性乳头状肾癌患者中确实产生了高反应率( PRC) 与 MET驱动的疾病，因此需要进一步调查，根据研究人员的说法，他们在临床肿瘤学杂志上发表了研究结果。

在中位随访 26.8 个月(95% CI，19.2-34.3)中，所有接受治疗的晚期 PRC 患者(n = 41)的 cRR 为 29%(95% CI，16%-46%)。在MET驱动疾病的子集中 (n = 17)，cRR 为 53%(n = 9;95% CI，28%-77%)，在 PD-L1 阳性疾病患者中(n = 27) ，cRR 为 33%(n = 9;95% CI，17%-54%)。

“据我们所知，这是对 MET 改变与免疫检查点抑制/MET 靶向治疗的首次分析，”主要研究作者、西班牙 Vall d’Hebron 巴塞罗那医院校区的医学博士 Cristina Suárez 及其同事写道纸。

PD-L1 是肾癌的一个有希望的靶点，正如之前的研究所证明的那样，例如 2 期 KEYNOTE-427 试验 (NCT02853344)，其中使用 PD-1 抑制剂 pembrolizumab (Keytruda) 治疗导致总反应率为 26.7非透明细胞肾细胞癌 (RCC) 患者的 % 和中位总生存期 (OS) 为 28.9 个月(95% CI，24.3–未达到 [NR])。

CALYPSO 在转移性 PRC 和透明细胞 RCC 患者中研究了 PD-L1 抑制剂 durvalumab 和 MET 抑制剂 savolitinib 的组合。

既往接受过治疗和未接受过治疗的晚期、经活检证实的 PRC 患者均参加了这项单臂、多中心、国际试验。符合条件的患者包括 ECOG 体能状态为 0 或 1、根据 RECIST v1.1 标准至少有 1 个可测量病变以及可用于生物标志物评估的组织样本的患者。无论之前是否进行过 VEGF 靶向治疗，患者均符合条件。此外，患者需要有足够的器官功能;没有潜在的第二癌症或其他严重疾病;并且没有 savolitinib 或 durvalumab 的禁忌症。

该试验以安全磨合为特色，患者在前 28 天仅接受每天 600 毫克的 savolitinib。在第 29 天，患者开始每 4 周服用一次 1,500 毫克的度伐鲁单抗，并继续服用每天一次的 600 毫克沃利替尼。允许将沃利替尼剂量减少至 400 mg 和 200 mg，每天一次;然而，durvalumab 的剂量没有减少。由于不良反应 (AE)，患者被允许停用或延迟 savolitinib 和/或 durvalumab。

患者接受治疗直至疾病进展、出现不可接受的毒性、患者要求停药或死亡。此外，如果治疗医师确定治疗有益且患者不符合任何其他停药标准，则患者可以在进展后继续研究治疗，特别是在前 4 周内，当他们单独接受 savolitinib 时。

CALYPSO 的主要终点是整个研究人群的 cRR 超过 50%。30% 或更低的 cRR 不需要进一步调查。次要终点包括无进展生存期(PFS)、耐受性、OS 和生物标志物终点，如 PD-L1 和 MET 状态。

总共有 63% 的患者 (n = 26) 具有 Heng 中等风险评分。此外，34% 的患者 (n = 14) 曾接受过晚期疾病的治疗，包括舒尼替尼 (Sutent);50%)、帕唑帕尼 (Votrient;29%) 和其他治疗 (21%)。关于生物标志物状态，在具有可用组织样本的患者中，66% (n = 27) 患有 PD-L1 阳性疾病，41% (n = 17) 患有 MET 驱动的 肿瘤。

在总体人群中，0% 有完全缓解的最佳反应，27% 有部分缓解 (PR)，10% 有稳定疾病 (SD)，49% 有进展性疾病 (PD)，10% 不可评估 (NE) ), 和 5% 分别不适用 (NA)。

在初治患者 (n = 27) 中，cRR 为 37%，而在先前接受过治疗的患者 (n = 14) 中，cRR 为 14%。

总体人群的中位 PFS 为 4.9 个月(95% CI，2.5-10.0)。MET驱动人群的中位 PFS 为 12.0 个月(95% CI，2.9-19.4) 。

总体和MET驱动人群的中位 OS 分别为 14.1 个月(95% CI，7.3-30.7)和 27.4 个月(95% CI，9.3-NR) 。总体和MET驱动人群的 1 年 OS 率 分别为 54.3% 和 70.6%。

在接受治疗的人群和患有MET驱动疾病的患者中，中位反应持续时间分别为 9.4 个月(95% CI，5.5-NR)和 11.5 个月(95% CI，3.9-NR) 。总体而言，24% 的患者 (n = 10) 在研究治疗的前 4 周后出现进展。在这些患者中，有 7 名患者停止了研究，没有进行后续影像学检查，2 名患者通过联合治疗获得了稳定的目标病变，1 名患者在联合治疗后取得了进展。研究作者指出，单药 savolitinib 的 4 周安全磨合可能促成了这一进展率。

一项探索性生物标志物分析评估了 35 名可用患者的存档组织中的 DNA 改变。感兴趣的基因突变是 PTEN (11%)、 KRAS (6%) 和 PIK3CA (3%)。

关于最佳反应，在 2 名KRAS突变患者中 ，各有 1 名获得 PR 和 PD。具有PIK3CA突变的患者 将 PD 作为他们的最佳反应。在 4 名PTEN突变患者中 ，1 名获得 PR，3 名获得 PD 作为他们的最佳反应。这些队列中的 OS 率相似，与 PD-L1 表达无关。

总体而言，评估 DNA 改变的 22 名患者肿瘤突变负荷 (TMB) 较低，并取得了 PR (n = 7)、SD (n = 2)、PD (n = 10)、NE (n = 1) 和 NE (n = 1) 的最佳反应不适用(n = 2)。此外，该分析中的 12 名患者具有高 TMB 并获得 PR(n = 4)、SD(n = 1)、PD(n = 5)和 NE(n = 2)的最佳反应。中位 TMB 为 2.52，TMB 与结果无关。

总的来说，在所有接受治疗的患者中，83% 的患者发生了任何级别的治疗相关 AEs (TRAEs)，41% 的患者经历了 3 级或更高级别的 TRAEs。最常见的 3 级 TRAE 是水肿 (10%)、转氨酶 (7%)、恶心 (5%)、疲劳 (5%)、呼吸困难 (5%)、呕吐 (2%)、皮疹 (2%)、腹泻 ( 2%)、粘膜炎症(2%)、感染(2%)、瘙痒(2%)和淀粉酶升高(2%)。一名患者各有 4 级治疗相关的转氨酶和 5 级治疗相关的脑部感染。

总体而言，39% 的患者有严重的 AE。最常见的任何级别的严重 AE 是感染(n = 7)、呼吸困难(n = 3)和心动过速(n = 2)。发生了两个 5 级严重 AE：感染和治疗相关性脑梗塞。

严重的 AE 在MET驱动的疾病患者中较少见 ，发生在这些患者中的 29% (n = 5)。该亚组中最常见的严重 AE 是感染 (n = 3) 和呼吸困难 (n = 2)。

共有 27% 的患者减少了沃利替尼的剂量。

3 期 SAMETA 试验 (NCT05043090) 已经开始对savolitinib 加 durvalumab 治疗 MET驱动的不可切除和局部晚期或转移性 PRC 进行进一步评估，该试验正在研究联合用药与舒尼替尼和 durvalumab 单一疗法的对比。