孟加拉耀品国际维奈克拉片(venetoclax/维奈托克)说明书

维奈克拉片(venetoclax)说明书

商品名：Venex

通用名：Venetoclax/维奈托克/维奈克拉

制药商：DIL/孟加拉耀品国际

规格1：100mg-30片/盒

规格2：100mg-120片/盒

全部名称：维奈托克，维奈克拉片，唯可来，Venclexta，venetoclax，Venclyxto

维奈托克(Venetoclax)以商品名Venclexta和Venclyxto出售，是用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的二线治疗，后者已经显示出对先前治疗线的疾病进展或不耐受

VENCLEXTA (Venetoclax) 维奈托克

用于口服给药的维奈托克片剂以浅黄色或米色片剂形式提供，其含有10mg，50mg或100mg的维奈托克作为活性成分。

适应症

VENCLEXTA(维奈托克)适用于治疗患有慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的患者，有或没有17p缺失，至少接受过一次治疗。

用法用量：

急性髓细胞性白血病：

≥75岁的成年人或合并症：口服：注意：在第1天开始使用阿扎胞苷，地西他滨或低剂量阿糖胞苷。静脉曲张的剂量取决于伴随的化疗药物。在开始使用静脉胶束之前，白细胞应小于25,000 / mm3;治疗前可能需要进行细胞检测。第1天：每天一次100毫克。第2天：每天200毫克。第3天：每天一次400毫克。

Venetoclax与阿扎胞苷或地西他滨联用：第4天及以后：每天一次400 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

Venetoclax与小剂量阿糖胞苷合用：第4天及以后：每天600 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤：口服

第1周：每天一次20毫克。第2周：每天一次50毫克。第3周：每天一次100毫克。第4周：每天一次200毫克。第5周：每天一次400毫克。

Venetoclax单药治疗：第5周及其后：每天一次400毫克;继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

Venetoclax与obinutuzumab联合使用：注意：Obinutuzumab在周期1的第1天开始;根据上述慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的5周上升时间表，在第1周期的第22天开始使用venetoclax;增加量将在第2周期结束时完成。周期3(第1天及以后)：每天一次，一次400毫克，直到第12周期结束。每个周期为28天。

Venetoclax联合利妥昔单抗：第5周，其后：每天一次400 mg;从利妥昔单抗的第1天(第1周期)开始，直到24个月内继续进行静脉曲张治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在以400 mg的每日剂量接受venetoclax后连续7天开始使用利妥昔单抗。

复发/难治性套细胞淋巴瘤：

Venetoclax单药治疗：口服。第1周每天20 mg，第2周每天50 mg，第3周每天100 mg，第4周每天200 mg，第5周每天400 mg，第6周及其后：每天800 mg，直到疾病进展或出现不可接受的毒性或直到进行同种异体干细胞移植为止。

Venetoclax与ibrutinib联合使用： 注意：Venetoclax在ibrutinib单药治疗4周后开始使用，以降低肿瘤溶解综合征的风险。初始剂量：第5周每天20 mg，随后第6周每天50 mg，然后第7周每天100 mg，第8周每天200 mg，第9周之后：每天400 mg;继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。如果未发生完全缓解，则第16周后每天一次Venetoclax剂量可增加至800 mg。

规格：

10mg*14片，50mg*7片， 100mg*112片 ，100mg*60片， 100mg*120粒 ，100mg*30粒

不良反应：

低钙血症(16%至87%)，高血糖症(67%)，高钾血症(17%至59%)，血清天冬氨酸转氨酶升高(53%)，血清白蛋白降低(49%)，低磷血症(45%)，腹泻(43%)，恶心(42%)，低钠血症(40%)，上呼吸道感染(36%)，疲劳(32%)，肌肉骨骼疼痛(29%)，高磷血症( 14%)，腹痛(18%)，便秘(16%)，呕吐(16%)，粘膜炎(13%)

肿瘤溶解综合征(2至3周提升阶段：13%;5周提升阶段：2%)，关节痛(12%)咳嗽(22%)，肺炎(14%)，呼吸困难(13%)，下呼吸道感染(11%)水肿(22%)发烧(18%)皮疹(18%)头痛(18%)，头晕(14%)高尿酸血症(10%)

不良反应3-4级：白细胞减少症(89%; 3/4级：42%; 4级：11%)，中性粒细胞减少症(50%至87%;≥3级：45%至63%; 4级：33%)，淋巴细胞减少(11%至74%;≥3级：7%至40%;4级：9%)，贫血(33%至71%;≥3级：18%至26%)，血小板减少症(29%至64% ;≥3级：20%至31%;4级：15%)

禁忌：

VENCLEXTA在开始和启动阶段时禁忌与强CYP3A抑制剂同时使用。

注意事项：

肿瘤溶解综合证

在以前治疗过有高肿瘤负荷CLL患者当用VENCLEXTA治疗时曽发生肿瘤溶解综合证，包括致命性事件和肾衰竭需要透析[见不良反应。

VENCLEXTA可致肿瘤中迅速减小和因此在初始5周启动阶段具有对肿瘤溶解综合证(TLS)风险。在血液化学中变化与需要及时处理的TLS变化一致，在VENCLEXTA的首次剂量后和在每次剂量增加后早至6至8小时可能发生。

肿瘤溶解综合证(TLS)的风险是一种基于多种因素连续，包括肿瘤负荷(见表2)和合并症。减低肾功能(CrCl <80 mL/min)进一步增加风险。患者应对风险评估和应接受对TLS适当预防，包括水化和抗-高尿酸血症药物。监视血液化学和及时处理异常。如需要时中断给药。应用更强措施(静脉水化，频繁监视，住院)如总体风险增加。

VENCLEXTA与强或中度CYP3A抑制剂和P-gp抑制剂的同时使用增加venetoclax暴露，可能增加在开始和启动阶段时TLS的风险和可能需要VENCLEXTA剂量调整。

中性粒细胞减少

用VENCLEXTA治疗患者41%(98/240)发生3或4级中性粒细胞减少。治疗阶段自始至终监视完全血细胞计数。对严重中性粒细胞减少中断给药或减低剂量。考虑支持性措施包括对感染征象抗微生物药物和使用生长因子。

免疫接种

用VENCLEXTA治疗前，期间或后不要给予减毒活疫苗直至B-细胞发生恢复。尚未研究VENCLEXTA治疗期间或后用减毒活疫苗免疫接种的安全性和疗效。忠告患者疫苗接种可能较低有效。

胚胎-胎儿毒性

根据其作用机制和动物中发现，当给予一位妊娠妇女VENCLEXTA可能致胚胎-胎儿危害。在小鼠中进行一项胚胎-胎儿研究，给予venetoclax至妊娠动物在暴露等同于患者在推荐剂量400 mg每天观察到暴露导致植入后丢失和减低胎儿体重。在妊娠妇女中使用VENCLEXTA没有适当和对照良好的研究。忠告生殖潜能女性在治疗期间避免妊娠。如妊娠期间使用VENCLEXTA或当服用VENCLEXTA时患者成为妊娠，患者应告知对胎儿潜在危害。

药物相互作用：

其他药物对VENCLEXTA的影响

Venetoclax是主要被CYP3A4/5代谢。

强CYP3A抑制剂

在开始和启动阶段期间禁忌VENCLEXTA与强CYP3A抑制剂的同时使用(如，酮康唑[ketoconazole]，考尼伐坦[conivaptan]，克拉霉素[clarithromycin]，茚地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，洛匹那韦[lopinavir]，利托那韦[ritonavir]，特拉匹韦[telaprevir]，泊沙康唑[posaconazole]和伏立康唑[voriconazole]) 。

对已完成启动阶段患者和是用一个VENCLEXTA的稳定每天剂量，当同时地与强CYP3A抑制剂使用时减低VENCLEXTA剂量至少75%。抑制剂的终止后2至3天恢复CYP3A抑制剂开始前VENCLEXTA使用剂量。

酮康唑的共同给药增加venetoclax Cmax至2.3-倍和AUC∞至6.4-倍。

中度CYP3A抑制剂和P-gp抑制剂

避免中度CYP3A抑制剂(如，红霉素[erythromycin]，环丙沙星[ciprofloxacin]，地尔硫卓[diltiazem]，决奈达隆[dronedarone]，氟康唑[fluconazole]，维拉帕米[verapamil])或P-gp抑制剂(如，胺碘酮[amiodarone]，阿奇霉素[azithromycin]，卡托普利[captopril]，卡维地洛[carvedilol]，环孢霉素[cyclosporine]，非洛地平[felodipine]，槲皮素[quercetin]，奎尼丁[quinidine]，雷诺嗪[ranolazine]，替卡格雷[ticagrelor])与VENCLEXTA的同时使用。考虑另外治疗。如必须用一种中度CYP3A抑制剂或一种P-gp抑制剂，减低VENCLEXTA剂量至少50%。更紧密地监视患者VENCLEXTA毒性的征象。

抑制剂终止后2至3天恢复VENCLEXTA剂量使用开始CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂前的剂量。

用VENCLEXTA治疗期间避免柚子产品，塞维利亚橙子，和杨桃，因为它们含CYP3A的抑制剂。

单剂量利福平[rifampin]的共同给药，一种P-gp抑制剂，增加venetoclax Cmax至106%和AUC∞至78%。

CYP3A诱导剂

避免VENCLEXTA与强CYP3A诱导剂的同时使用(如，卡马西平[carbamazepine]，苯妥英[phenytoin]，利福平，圣约翰草[St. John’s wort])或中度CYP3A诱导剂(如，波生坦[bosentan]，依非韦伦[efavirenz]，依曲韦林[etravirine]，莫达非尼[modafinil]，奈夫西林[nafcillin])。考虑有较低CYP3A诱导作用另外治疗。

利福平多次给药的共同给药，一种强CYP3A诱导剂，减低venetoclax Cmax至42%和AUC∞至71%。

VENCLEXTA对其他药物的影响

华法林[Warfarin]

在健康受试者中一项药物-药物相互作用研究，给予一个单剂量venetoclax与华法林导致R-华法林和S-华法林Cmax和AUC ∞增加18%至28%。因为venetoclax是不给药至稳态，建议在接受华法林患者中严密监视国际归一化比值(INR)。

P-gp底物

体外数据提示venetoclax在治疗剂量水平在肠道中对P-gp底物有潜在的抑制作用。因此，应避免VENCLEXTA与狭窄治疗指数P-gp底物的共同给药(如，地高辛[digoxin]，依维莫司[everolimus]，和西罗莫司[sirolimus])。如必须使用一个狭窄治疗指数P-gp底物，它应在VENCLEXTA至少6小时前使用。

药代动力学：

吸收

在进食条件下多次口服后，在给药后5-8小时达到venetoclax最高浓度。在跨越剂量范围150-800 mg Venetoclax的稳态AUC呈正比例地增加。在低脂肪餐条件下，在每天1次400 mg剂量venetoclax均数(± 标准差)稳态Cmax为2.1 ± 1.1 μg/mL和AUC0-24为32.8 ± 16.9 μg•h/mL。

食物影响

与空腹条件比较，与一个低-脂肪餐给药增加venetoclax暴露约3.4-倍和与一个高-脂肪餐给药增加venetoclax暴露5.1-至5.3-倍。Venetoclax应与餐给予。

分布

Venetoclax是与人血浆蛋白高度结合跨越浓度范围1-30 μM(0.87-26 μg/mL)在血浆中非结合分量<0.01。血-与-血浆均数比值为0.57。在患者中Venetoclax的表观分布容积(Vdss/F)人群估算值范围为256-321 L。

消除

Venetoclax的末端消除半衰期人群估算值为约26小时。Venetoclax的药代动力学不随时间变化。

代谢

体外研究显示venetoclax是主要被CYP3A4/5代谢。M27被鉴定为血浆中主要代谢物对BCL-2有抑制剂性活性在体外是比venetoclax至少较低58-倍。

排泄

放射性标记[14C]-venetoclax单次口服给予200 mg剂量至健康受试者后，在9天内在粪中回收>99.9%的剂量和<0.1%的剂量是在尿中排泄，表明肝消除是负责venetoclax从全身循环的清除。在粪中排泄未变化的占给予放射性剂量的20.8%。

特殊人群

年龄，种族，性别，和体重

根据群体药代动力学分析，年龄，种族，性别，和体重对venetoclax清除没有临床意义影响。

肾受损

根据一项群体药代动力学分析包括211例有轻肾受损受试者(CrCl ≥60和<90 mL/min，按Cockcroft-Gault方程计算)，83例有中度肾受损受试者(CrCl ≥30和<60 mL/min)和210例有正常肾功能受试者(CrCl ≥90 mL/min)，在有轻度或中度肾受损受试者venetoclax暴露与正常肾功能受试者相似。尚未在在有严重肾受损受试者(CrCl <30 mL/min)或用透析受试者中研究venetoclax的药代动力学。

肝受损

根据一项群体药代动力学分析包括69例有轻肝受损受试者，7例有中度肝受损受试者和429例有正常肝功能受试者，在有轻度和中度肝受损和正常肝功能受试者中venetoclax暴露相似。在分析中使用美国癌症研究所器官功能失调工作组对肝受损标准。轻度肝受损被定义为正常总胆红素和天冬氨酸转氨酶(AST) > 正常上限(ULN)或总胆红素>1.0至1.5倍ULN，中度肝受损为总胆红素>1.5至3.0倍ULN，和严重肝受损为总胆红素 >3.0倍ULN。尚未在有严重肝受损受试者中研究venetoclax的药代动力学。

药物相互作用

酮康唑

在11例以前治疗过NHL患者共同给予400 mg每天1次酮康唑，一种强CYP3A，P-gp和BCRP抑制剂，共7天增加venetoclax C max至2.3-倍和AUC∞至6.4-倍。

利福平多次给药

在10例健康受试者中与600 mg每天1次利福平的共同给药，一种强CYP3A诱导剂，共13天减低venetoclax Cmax至42%和AUC∞至71%。

利福平单剂量给药

在11例健康受试者中与600 mg单剂量利福平的共同给药，一种OATP1B1/1B3和P-gp抑制剂， 增加venetoclax Cmax至106%和AUC∞至78%。

胃酸减低药物

根据群体药代动力学分析，胃酸减低药物(如，质子泵抑制剂，H2-受体拮抗剂，抗酸药)不影响venetoclax生物利用度。

华法林

在三例健康受试者一项药物-药物相互作用研究，给予单次400 mg剂量的venetoclax与5 mg 华法林导致R-华法林和S-华法林增加Cmax和AUC ∞18%至28% 。

体外研究

体外研究表明venetoclax在临床上相关浓度不是CYP1A2，CYP2B6，CYP2C19，CYP2D6，或CYP3A4一个抑制剂或诱导剂。在体外Venetoclax是CYP2C8，CYP2C9,和UGT1A1一个弱抑制剂，但由于高血浆蛋白结合预计不致临床上相关抑制作用。Venetoclax不是UGT1A4，UGT1A6，UGT1A9，或UGT2B7的一个抑制剂。

在体外Venetoclax是一个P-gp和BCRP底物以及一个P-gp和BCRP抑制剂和弱OATP1B1抑制剂。为避免在胃肠道中潜在的相互作用，应避免狭窄治疗指数P-gp底物例如地高辛与VENCLEXTA的共同给药。如必须使用一种狭窄治疗指数P-gp底物，它应在VENCLEXTA前至少6小时使用。Venetoclax在临床上相关浓度预计不抑制OATP1B3，OCT1，OCT2，OAT1，OAT3，MATE1，或MATE2K。

贮藏：

贮存在或低于86°F(30°C)。

作用机制：

Venetoclax是BCL-2，一种抗凋亡蛋白的选择性和一种口服生物可利用小-分子抑制剂。曽证实在CLL细胞中BCL-2的过表达，它介导肿瘤细胞生存和被伴随对化疗抗力。Venetoclax通过与BCL-2蛋白直接结合帮助恢复凋亡过程，取代促凋亡蛋白像BIM，触发线粒体外膜通透化和半胱氨酸蛋白酶[caspases]的激活，在非临床研究中，venetoclax曽显示对过表达BCL-2肿瘤细胞细胞毒活性。

治疗效果：

在2项临床研究(M14-358，M14-387)的数据中显示。这些研究在新诊断的AML患者中开展，包括那些没有资格接受强化诱导化疗的患者。在M14-358研究中，维奈托克Venclexta+AZA方案组完全缓解率(CR)为37%(n=25/67)、血细胞计数部分恢复的完全解率率(CRh)为24%(n=16/67)，维奈托克Venetoclax+DAC方案组CR为54%、CRh为8%。在M14-387研究中，Venclexta+LD-AC方案组的CR为21%、CRh为21%。