舒尼替尼(Sunitinib)特别警告和使用注意事项

皮肤和组织疾病

应告知患者在使用舒尼替尼治疗期间可能会发生头发或皮肤的色素脱失。其他可能的皮肤病学影响可能包括皮肤干燥、变厚或开裂、水泡或手掌和脚底出现皮疹。

上述反应不是累积性的，通常是可逆的，一般不会导致治疗中断。已报告坏疽性脓皮病病例，一般在停用舒尼替尼后可逆。已报告严重的皮肤反应，包括多形性红斑 (EM)、提示史蒂文斯-约翰逊综合征 (SJS) 和中毒性表皮坏死松解症 (TEN) 的病例，其中一些是致命的。如果存在 SJS、TEN 或 EM 的体征或症状(例如，进行性皮疹，通常伴有水疱或粘膜病变)，则应停止舒尼替尼治疗。如果确诊 SJS 或 TEN，则不得重新开始治疗。在一些疑似 EM 的病例中，患者在反应消退后耐受重新引入较低剂量的舒尼替尼治疗;

出血和肿瘤出血

舒尼替尼临床研究和上市后监测期间报告的出血事件，其中一些是致命的，包括胃肠道、呼吸道、泌尿道和脑出血。

出血事件的常规评估应包括全血细胞计数和体格检查。

鼻出血是最常见的出血性不良反应，据报道大约一半的实体瘤患者发生过出血事件。一些鼻出血事件很严重，但很少致命。

肿瘤出血事件，有时与肿瘤坏死有关，已有报道;其中一些出血事件是致命的。

肿瘤出血可能突然发生，在肺部肿瘤的情况下，可能表现为严重的危及生命的咯血或肺出血。在接受舒尼替尼治疗的 MRCC、GIST 和肺癌患者中，已在临床试验中观察到肺出血病例，其中一些会导致死亡，并在上市后经验中有所报道。舒尼替尼未获准用于肺癌患者。

接受抗凝剂(如华法林、醋硝香豆素)联合治疗的患者可通过全血细胞计数(血小板)、凝血因子(PT/INR)和体格检查定期监测。

肠胃疾病

腹泻、恶心/呕吐、腹痛、消化不良和口腔炎/口腔疼痛是最常报告的胃肠道不良反应;食管炎事件也有报道。

需要治疗的胃肠道不良反应的支持治疗可能包括具有止吐、止泻或抗酸特性的药物。

在接受舒尼替尼治疗的腹腔内恶性肿瘤患者中，曾报道严重的、有时是致命的胃肠道并发症，包括胃肠道穿孔。

高血压

据报道，高血压与舒尼替尼有关，包括严重高血压(> 200 mmHg 收缩压或 110 mmHg 舒张压)。应对患者进行高血压筛查并适当控制。对于药物治疗无法控制的严重高血压患者，建议暂时停药。一旦高血压得到适当控制，就可以恢复治疗。

血液病

据报道，与舒尼替尼相关的中性粒细胞绝对计数和血小板计数减少(见第 4.8 节)。上述事件不是累积的，通常是可逆的，并且通常不会导致治疗中断。3 期研究中的这些事件都不是致命的，但在上市后监测期间报告了罕见的致命血液学事件，包括与血小板减少和中性粒细胞减少感染相关的出血。

在用舒尼替尼治疗期间，已观察到贫血发生在早期和晚期。

对于接受舒尼替尼治疗的患者，应在每个治疗周期开始时进行全血细胞计数。

心脏疾病

接受舒尼替尼治疗的患者曾报告心血管事件，包括心力衰竭、心肌病、左心室射血分数低于正常下限、心肌炎、心肌缺血和心肌梗塞，其中一些是致命的。这些数据表明舒尼替尼会增加心肌病的风险。除了药物特异性作用外，在接受治疗的患者中没有发现舒尼替尼诱发心肌病的其他特定危险因素。对有这些事件风险或有这些事件病史的患者谨慎使用舒尼替尼。

服用舒尼替尼前 12 个月内出现心脏事件的患者，例如心肌梗死(包括严重/不稳定型心绞痛)、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、症状性充血性心力衰竭 (CHF)、脑血管意外或短暂性脑缺血发作，或肺部疾病栓塞被排除在所有舒尼替尼临床研究之外。尚不清楚伴有这些伴随病症的患者发生舒尼替尼相关左心室功能障碍的风险是否更高。

建议医生权衡这种风险与舒尼替尼的潜在益处。在接受舒尼替尼治疗时，应仔细监测患者的 CHF 临床体征和症状，尤其是有心脏危险因素和/或冠状动脉疾病史的患者。当患者接受舒尼替尼治疗时，还应考虑对 LVEF 进行基线和定期评估。对于没有心脏危险因素的患者，应考虑对射血分数进行基线评估。

在出现 CHF 临床表现时，建议停用舒尼替尼。对于没有 CHF 临床证据但射血分数低于基线 < 50% 和 > 20% 的患者，应中断舒尼替尼的给药和/或减少剂量。

QT间期延长

在暴露于舒尼替尼的患者中观察到 QT 间期延长和尖端扭转型室性心动过速。QT 间期延长可能导致室性心律失常(包括尖端扭转型室性心动过速)的风险增加。

对于已知有 QT 间期延长病史的患者、正在服用抗心律失常药或可延长 QT 间期的药物的患者，或患有相关心脏病、心动过缓或电解质紊乱的患者，应谨慎使用舒尼替尼。由于舒尼替尼血浆浓度可能增加，应限制舒尼替尼与强效 CYP3A4 抑制剂的同时给药。

静脉血栓栓塞事件

接受舒尼替尼治疗的患者报告了治疗相关的静脉血栓栓塞事件， 包括深静脉血栓形成和肺栓塞(见第 4.8 节)。在上市后监测中观察到具有致命结果的肺栓塞病例。

动脉血栓栓塞事件

在接受舒尼替尼治疗的患者中，有动脉血栓栓塞事件 (ATE) 的报道，有时甚至是致命的。最常见的事件包括脑血管意外、短暂性脑缺血发作和脑梗死。与 ATE 相关的危险因素，除了潜在的恶性疾病和年龄 ≥ 65 岁外，还包括高血压、糖尿病和既往血栓栓塞性疾病。

动脉瘤和动脉夹层

在患有或不患有高血压的患者中使用血管内皮生长因子 (VEGF) 通路抑制剂可能会促进动脉瘤和/或动脉夹层的形成。在开始使用舒尼替尼之前，对于有高血压或动脉瘤病史等危险因素的患者，应仔细考虑这种风险。

血栓性微血管病 (TMA)

TMA 的诊断，包括血栓性血小板减少性紫癜 (TTP) 和溶血性尿毒症综合征 (HUS)，有时会导致肾功能衰竭或致命结果，在发生溶血性贫血、血小板减少、疲劳、波动的神经系统表现、肾功能损害时应考虑，还有发烧。出现 TMA 且需要及时治疗的患者应停止舒尼替尼治疗。在停止治疗后观察到 TMA 作用的逆转。

甲状腺功能障碍

建议对所有患者进行甲状腺功能的基线实验室测量。在开始舒尼替尼治疗之前，应按照标准医疗实践对预先存在甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症的患者进行治疗。舒尼替尼治疗期间，应每 3 个月进行一次甲状腺功能常规监测。此外，在治疗期间应密切观察患者甲状腺功能障碍的体征和症状，出现任何提示甲状腺功能障碍的体征和/或症状的患者应根据临床指征进行甲状腺功能实验室检查。出现甲状腺功能障碍的患者应按照标准医疗实践进行治疗。

在使用舒尼替尼治疗期间，已观察到甲状腺功能减退症发生在早期和晚期。

胰腺炎

在接受舒尼替尼治疗的各种实体瘤患者中观察到血清脂肪酶和淀粉酶活性增加。脂肪酶活性的增加是短暂的，并且在患有各种实体瘤的受试者中通常不伴有胰腺炎的体征或症状。

已经报道了严重胰腺事件的病例，其中一些具有致命的结果。如果出现胰腺炎症状，患者应停用舒尼替尼并提供适当的支持治疗。

肝毒性

在接受舒尼替尼治疗的患者中观察到肝毒性。在 < 1% 接受舒尼替尼治疗的实体瘤患者中观察到肝衰竭病例，其中一些会导致死亡。在治疗开始前、每个治疗周期期间和临床指示时监测肝功能测试(丙氨酸转氨酶[ALT]、天冬氨酸转氨酶[AST]、胆红素水平)。如果出现肝功能衰竭的体征或症状，应停用舒尼替尼并提供适当的支持治疗。

肾功能

已报告肾功能损害、肾衰竭和/或急性肾衰竭病例，在某些情况下会导致死亡。

在接受舒尼替尼治疗的患者中，与肾功能损害/衰竭相关的风险因素包括，除了潜在的肾细胞癌、高龄、糖尿病、潜在的肾功能损害、心力衰竭、高血压、败血症、脱水/低血容量和横纹肌溶解症。

尚未系统地评估中度至重度蛋白尿患者继续舒尼替尼治疗的安全性。

曾有蛋白尿和肾病综合征罕见病例的报道。建议进行基线尿液分析，并应监测患者蛋白尿的发展或恶化。肾病综合征患者停用舒尼替尼。

瘘管

如果发生瘘管形成，应中断舒尼替尼治疗。关于瘘管患者继续使用舒尼替尼的信息有限。

伤口愈合受损

舒尼替尼治疗期间曾报告伤口愈合受损的病例。

尚未对舒尼替尼对伤口愈合的影响进行正式的临床研究。出于预防原因，建议对接受大手术的患者暂时中断舒尼替尼治疗。关于大手术干预后重新开始治疗的时间，临床经验有限。因此，重大手术干预后恢复舒尼替尼治疗的决定应基于手术恢复的临床判断。

颌骨坏死 (ONJ)

在接受舒尼替尼治疗的患者中已有 ONJ 病例报告。报告的大多数病例发生在之前或同时接受过静脉双膦酸盐治疗的患者中，ONJ 是确定的风险。因此，同时或依次使用舒尼替尼和静脉注射双膦酸盐时应谨慎。

侵入性牙科手术也是一个确定的风险因素。在用舒尼替尼治疗之前，应考虑进行牙科检查和适当的预防性牙科治疗。对于之前接受过或正在接受静脉双膦酸盐治疗的患者，应尽可能避免侵入性牙科手术。

超敏反应/血管性水肿

如果由于超敏反应发生血管性水肿，应中断舒尼替尼治疗并提供标准医疗护理。

癫痫发作

在舒尼替尼的临床研究和上市后监测中，曾报告癫痫发作。患有与后部可逆性白质脑病综合征 (RPLS) 一致的癫痫发作和体征/症状的患者，例如高血压、头痛、警觉性下降、精神功能改变和视力丧失，包括皮质盲，应通过包括控制高血压在内的医疗管理来控制。建议暂时停用舒尼替尼;解决后，可根据主治医师的判断恢复治疗。

肿瘤溶解综合征 (TLS)

TLS 病例，有些是致命的，在临床试验中很少观察到，并且在接受舒尼替尼治疗的患者的上市后监测中有报道。TLS 的危险因素包括高肿瘤负荷、先前存在的慢性肾功能不全、少尿、脱水、低血压和酸性尿液。应密切监测这些患者并根据临床指征进行治疗，并应考虑进行预防性补液。

感染

已报告严重感染，伴或不伴中性粒细胞减少症，包括一些具有致命后果的感染。已经报道了不常见的坏死性筋膜炎病例，包括会阴部，有时是致命的。

发生坏死性筋膜炎的患者应停止舒尼替尼治疗，并应立即开始适当的治疗。

低血糖

舒尼替尼治疗期间曾报告血糖降低，在某些情况下具有临床症状并因意识丧失而需要住院治疗。如果出现症状性低血糖，应暂时停用舒尼替尼。应定期检查糖尿病患者的血糖水平，以评估是否需要调整抗糖尿病药物的剂量以将低血糖风险降至最低。