瑞士诺华米哚妥林(Midostaurin)说明书

米哚妥林(Midostaurin)说明书

商品名：Rydapt

通用名：Midostaurin/米哚妥林

制药商： Novartis/瑞士诺华制药/HK

规格：25mg-56胶囊/盒

全部名称：米哚妥林，雷德帕斯，Rydapt，Midostaurin，Tauritmo

米哚妥林(Midostaurin)是一种多靶蛋白激酶抑制剂，已被研究用于治疗急性髓性白血病(AML)，骨髓增生异常综合征(MDS)和晚期系统性肥大细胞增多症。它是星形孢菌素的半合成衍生物，一种来自细菌Streptomycesstaurosporeus的生物碱。

适应症：

本品用于治疗FLT3突变阳性的急性髓性白血病(AML)，与阿糖胞苷和柔红霉素诱导、阿糖胞苷巩固治疗合用;用于治疗进展性系统性肥大细胞增多症(ASM)、系统性肥大细胞增多症伴血液肿瘤(SM AHN)、肥大细胞白血病(MCL)。

用法用量：

规格：胶囊剂：25mg。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

胶囊剂：

1、AML推荐剂量为50mg2次/日，进餐时服用。在阿糖胞苷和柔红霉素诱导的治疗周期的第8-21d服用、在大剂量阿糖胞苷巩固治疗的第8-21d服用。

2、ASM、 SM-AHN和MCL的推荐剂量为100mg，2次/日，进餐时服用。如出现严重不良反应要调整剂量。

不良反应

1、严重不良反应为肺毒性。

2、常见恶心、呕吐、口腔黏膜炎、痔疮、便秘、腹痛、发热性中性粒细胞降低、瘀斑，头痛、骨骼肌痛、关节痛、鼻衄、设备相关性感染、上呼吸道感染、活化凝血活酶时间延长、多汗、肾功能受损、失眠。

3、少见蜂窝织炎、真菌感染、血尿酸升高、震颤眼睑水肿、高血压、心包积液、皮肤干燥、血栓形成。

4、实验室检查常见淋巴细胞减少、白细胞减少贫血、血小板减少、中性粒细胞减少、高血糖、碱性磷酸酶升高、低血钙、脂肪酶升高、血尿酸升高、γ-GT升高、转氨酶升高、低血钠、胆红素升高、低蛋白血症、低血钾、血肌酐升高、低血镁、低血磷、高血钾、淀粉酶升高。

禁忌：

1、孕妇禁用。

2、尚不清楚是否分泌至乳汁中，鉴于其严重的不良反应，哺乳期妇女使用时应停止哺乳至治疗结束后至少4个月。

3、儿童用药的安全性与有效性尚未确定。

4、对本品过敏者禁用。

注意事项：

1. 胚胎-胎儿毒性：根据作用机制和动物生殖研究的发现，妊娠期妇女服米哚妥林可能危害胎儿。动物研究表明，米哚妥林有致胚胎-胎仔毒性，包括后期致胚胎-胎仔死亡和降低胎仔出生后体质量，给予低于人用推荐剂量时，出现胎仔发育生长延迟。应忠告妊娠妇女对胎儿有潜在的风险。在米哚妥林治疗开始前7d内，应检验有生殖潜能女性的妊娠状态。忠告在米哚妥林治疗期间和末次剂量后至少4个月，必须使用有效避孕措施，女性的男伴侣在米哚妥林治疗期间和末次剂量后至少4个月应使用有效避孕措施。

2. 肺毒性患者：用米哚妥林单药治疗或与化疗联用治疗时，曾发生间质性肺病和肺炎，有一些是致命的病例。应监测患者的肺部症状。经受过间质性肺病或 肺炎的体征或症状后，没有查清其感染的病原学之前，应终止服用。

3. 儿童用药：尚未在儿童患者中确定米哚妥林的安全性和有效性，暂不推荐用药。

4. 老年患者用药：米哚妥林治疗晚期SM的临床研究在142例患者中，年龄≥65岁为45.1%(64/142)，年龄≥75岁为11.3%(16/142)。受试者年龄≥65岁与较年轻受试者间比较，未观察到安全性或应答率有总体差别，但不排除老年患者个体有更大的敏感性。而治疗AML的临床研究中，没有包括足够数量年龄≥65岁的受试者，以确定这些患者是否与较年轻受试者有不同的反应。

贮藏：

防潮，贮于20-25℃，短程携带允许15-30℃。

作用机制：

本品为多种酪氨酸受体激酶抑制剂，体外实验显示本品及活性代谢产物CGP62221和CGP52421对野生型FLT1、突变型FLT(TTD和TKD)、KIT(野生型和D816V突变型)、 PDGFRo和 VEGFR，的活性均有抑制作用。本品可抑制FLT，受体发信号和细胞增殖，从而诱导表达ITD和TKD突变FLT1的或过度表达FLT和PDGF的白细胞凋亡，本品还可抑制KIT发信号、细胞增殖及细胞凋亡引起的肥大细胞释放组胺。

安全与疗效：

Rydapt是25年来首个批准用于治疗AML的药物。

此次获得AML适应症是基于Ⅲ期PARIFY试验结果。该试验筛选3279名有FLT3突变患者，其中717名患者参加试验。入组患者接受Rydapt联合阿糖胞苷(cytarabine)+柔红霉素(daunorubicin)治疗。结果显示Rydapt联合治疗可以显著改善总生存时间(OS)，减少23%的死亡风险。

Rydapt联合治疗组的中位无事件生存时间(EFS)与化疗组比较显著延长(8.2个月 vs 3.0个月)。

发生率超过20%的不良反应有粒细胞减少性发热、恶心、呕吐、粘膜炎、头痛、肌肉骨骼痛、瘀点、设备相关感染、鼻出血、高血糖症、上呼吸道感染等。

获得SM适应症是基于2个单组、开放性、多中心试验结果，有效率分别达到21%和17%。