老挝东盟劳拉替尼(Lorlatinib)说明书

劳拉替尼(Lorlatinib)说明书

品牌名：Lorlatini

通用名：Lorlatinib/劳拉替尼

制药商：TLPH/老挝东盟制药

规格1：25mg-30片剂/瓶(盒)

规格1：100mg-30片剂/瓶(盒)

全部名称：劳拉替尼, Lorlatinib, Lorbrena

劳拉替尼(Lorlatinib)是由辉瑞开发的服给药的ROS1和ALK小分子抑制剂。2015年，美国FDA批准辉瑞孤儿药用于治疗非小细胞肺癌。2017年辉瑞公司宣布，劳拉替尼对ALK或ROS1阳性的非小细胞肺癌患者的肺癌和脑肿瘤具有活性。2018年，美国FDA批准劳拉替尼用于ALK阳性转移性非小细胞肺癌的二线或三线治疗。

适应症：

用于治疗非小细胞肺癌

服用此药前

为了确保Lorbrena对您安全，请告诉您的医生您是否有过：

心脏问题，如“AV阻滞”(除非你有心脏起搏器);

肺病，呼吸困难;

肝病 ;

抑郁 ;

癫痫发作 ; 要么

高胆固醇或甘油三酯(血液中的一种脂肪)。

如果母亲或父亲使用Lorlatinib劳拉替尼

Lorlatinib劳拉替尼会伤害未出生的婴儿或导致出生缺陷。

如果您是女性，如果您怀孕，请不要使用Lorlatinib劳拉替尼。在开始这种治疗之前，您可能需要进行阴性妊娠试验。使用有效的避孕措施，以防止在您使用该药物时怀孕，并在您最后一次服药后至少6个月。

如果您是男性，如果您的性伴侣能够怀孕，请使用有效的避孕措施。在最后一次服药后至少保持3个月的生育控制。

如果母亲或父亲使用Lorlatinib劳拉替尼怀孕，请立即告诉您的医生。

Lorlatinib劳拉替尼可以降低激素避孕效果(避孕药，注射剂，植入物，皮肤贴片，阴道环)。向您的医生询问在使用该药治疗期间使用的最佳避孕方式。

使用Lorlatinib劳拉替尼时不要母乳喂养，最后一次给药后至少7天。

用法用量：

成人常用剂量治疗非小细胞肺癌

每天口服100毫克，每天一次。直至病情恶化或不可接受的毒性。

饭前或饭后服用均可。

完全按照医生的规定服用Lorlatinib劳拉替尼。按照处方标签上的所有说明进行操作，并阅读所有药物指南或说明书。

吞下整个药片，不要压碎，咀嚼或破碎。

每天在同一时间服药，有或没有食物。

不要使用破碎或破裂的平板电脑。

如果您在服用Lorlatinib劳拉替尼后不久呕吐，请不要服用另一剂。等到下一次预定的剂量时间再次服药。

在室温下储存，远离潮湿和高温。

未经医生建议，不要改变剂量或停止服用Lorlatinib劳拉替尼。

推荐用量

Lorlatinib劳拉替尼的推荐剂量是每天口服100毫克，饭前饭后皆可服用，直至疾病进展或不可接受的毒性。

整片吞服。不要咀嚼，压碎或分裂药片。如果片剂破裂，破裂或不完整，请勿摄取。

每天在同一时间服用Lorlatinib劳拉替尼。如果错过剂量，则取下错过的剂量，除非下一剂量在4小时内到期。不要同时服用2剂以弥补错过的剂量。

如果在Lorlatinib劳拉替尼后出现呕吐但是继续下一次预定剂量，则不要服用额外的剂量。

不良反应的剂量调整

推荐的剂量减少是：

首次剂量减少：Lorlatinib劳拉替尼 75 mg每日口服一次

第二次剂量减少：Lorlatinib劳拉替尼每天口服50毫克

对于每天口服不能耐受50毫克的患者，永久性停用Lorlatinib劳拉替尼。

非小细胞肺癌的常用成人剂量：

每天口服100毫克，直到疾病进展或不可接受的毒性

如果错过剂量，除非下一次剂量在4小时内到期，否则服用错过的剂量; 不要同时服用2剂以弥补错过的剂量。

– 如果发生呕吐，不要再服用一剂，但继续服用下一次预定剂量。

用途：用于治疗患有间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性转移性非小细胞肺癌(治疗非小细胞肺癌)，其疾病进展上克里唑替尼和转移性疾病或至少一种其它ALK抑制剂alectinib阿来替尼第一ALK抑制剂疗法用于转移性疾病或ceritinib色瑞替尼作为转移性疾病的第一个ALK抑制剂疗法。

如果我错过剂量会怎么样?

尽快服用药物，但如果下次剂量在不到4小时内到期，则跳过错过的剂量。不要同时使用两剂。

还有哪些药物会影响Lorlatinib劳拉替尼?

有时同时使用某些药物是不安全的。某些药物会影响您服用的其他药物的血液浓度，这可能会增加副作用或使药物效果降低。

许多药物可以与Lorlatinib劳拉替尼相互作用。这包括处方药和非处方药，维生素和草药产品。此处未列出所有可能的互动。告诉您的医生您当前所有的药物以及您开始或停止使用的任何药物。

不良反应：

>10%：

心血管：水肿(57%)

中枢神经系统：周围神经病变(47%;3/4级：3%)、认知功能障碍(27%至29%)、疲劳(26%)、情绪障碍(23%至24%)、头痛(18%)、头晕(16%)、言语障碍(12%至14%)、睡眠障碍(10%)

皮肤科：皮疹(14%)

内分泌代谢：高胆固醇血症(96%)、高甘油三酯血症(90%)、高血糖(52%)、低蛋白血症(33%)、体重增加(24%)、淀粉酶升高(22%)、高钾血症(21%)、低镁血症(21%)、低磷血症(21%)

胃肠道：血清脂肪酶升高(24%)、腹泻(22%)、恶心(18%)、便秘(15%)、呕吐(12%)

血液学和肿瘤学：贫血(52%;3/4级：5%)、血小板减少(23%;3/4级：<1%)、淋巴细胞减少(22%;3/4级：3%)

肝：血清天冬氨酸转氨酶升高(37%)，血清丙氨酸转氨酶升高(28%)，血清碱性磷酸酶升高(24%)

神经肌肉和骨骼：关节痛(23%)、肌痛(17%)、背痛(13%)、肢体痛(13%)

眼科：视觉障碍(15%)

呼吸系统：呼吸困难(27%)、咳嗽(18%)、上呼吸道感染(12%)

其他：发烧(12%)

1%-10%：

心血管：房室传导阻滞(1%)

中枢神经系统：幻觉(7%)、癫痫(3%)、精神状态改变(2%)

呼吸系统：肺炎(3%)，间质性肺病(≤2%)，局限性肺炎(≤2%)，呼吸衰竭(1%)

禁忌：

与强CYP3A诱导剂的联合应用。

对劳拉替尼或制剂的任何成分过敏。

注意事项：

骨髓抑制：贫血(通常是轻微的)通常与劳拉替尼发生。轻度血小板减少和淋巴细胞减少也发生。

心血管效应：接受劳拉替尼的患者很少出现PR间期延长和房室传导阻滞，包括3级事件。有些病人需要安置起搏器。开始劳拉替尼治疗前监测心电图，此后定期监测。停止治疗，并以较低剂量(如果没有安置起搏器)或相同剂量的起搏器安置患者恢复治疗。在没有起搏器的患者中永久性停止复发。

中枢神经系统效应：接受劳拉替尼治疗的患者可能出现中枢神经系统效应(包括癫痫发作、幻觉、认知功能、情绪(包括自杀意念)、言语、精神状态和睡眠变化)。总的来说，接受劳拉替尼治疗的患者中，只有一半以上的患者出现了中枢神经系统的影响。在一项研究中，近三分之一接受劳拉替尼(任何剂量)的患者出现认知影响;其中一小部分事件是严重的(3级或4级)。近四分之一的患者出现情绪影响;严重事件很少发生。语言效应、幻觉和精神状态的变化也有报道，包括罕见的严重事件。已经观察到癫痫发作，有时与其他神经学发现相结合。睡眠的变化也有报道。任何中枢神经系统反应的开始时间中位数为1.2个月(范围：1天到1.7年)。根据严重程度，中枢神经系统不良事件可能需要治疗中断、剂量减少或永久性停药。

肝毒性：大多数健康受试者接受劳拉替尼剂量与多剂量利福平(强CYP3A诱导剂)结合后发生严重的肝毒性。丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)3、4级升高较为常见，2级升高也有报道。ALT或AST在3天内升高，15天后恢复到正常范围(范围：7至34天);2级ALT或AST升高的受试者中位恢复时间为7天，3级或4级ALT或AST升高的受试者中位恢复时间为18天。劳拉替尼在服用强CYP3A诱导剂的患者中禁用。在开始劳拉替尼治疗之前，停止强CYP3A诱导剂治疗至少3个血浆半衰期(强CYP3A诱导剂)。避免与中度CYP3A诱导剂同时使用劳拉替尼;如果不能避免同时使用中度CYP3A诱导剂，则在开始劳拉替尼后48小时和开始劳拉替尼后第一周内至少监测AST、ALT和胆红素3次。根据每种药物的相对重要性，停止劳拉替尼或CYP3A诱导剂持续2级或更高的肝毒性。

高脂血症：接受劳拉替尼治疗的患者可能出现血清胆固醇和甘油三酯升高。已报告3级或4级总胆固醇和甘油三酯升高。中位发病时间(高胆固醇血症和高甘油三酯血症)为15天。通常在劳拉替尼开始治疗后21天， 大多数高胆固醇血症和高甘油三酯血症患者需要开始降脂药物治疗。开始使用劳拉替尼前检测血清胆固醇和甘油三酯，在劳拉替尼起效后1个月和2个月定期监测血清胆固醇和甘油三酯。对高脂血症患者使用降脂药(或增加剂量)。根据严重程度，高脂血症可能需要劳拉替尼治疗中断或减少剂量。

肺毒性：服用劳拉替尼可能出现与肺间质疾病(ILD)/肺炎相关的罕见、严重或危及生命的肺部不良反应，包括3级和4级事件。及时评估新的或恶化的呼吸系统症状，提示ILD/肺炎(如呼吸困难、咳嗽、发热)。如果怀疑有ILD/肺炎，立即停止使用劳拉替尼;对于任何严重程度的与劳拉替尼相关的ILD/肺炎，应永久停止使用。

药物与药物相互作用：可能存在显著的相互作用，需要剂量或频率调节、额外的监测或替代疗法的选择。

ALK阳性：劳拉替尼被批准用于检测异常间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

妊娠：根据作用机制和动物繁殖研究的数据，劳拉替尼在妊娠期间可能会对胎儿造成伤害。在开始治疗前评估具有生殖潜能的女性的妊娠状况。具有生殖潜能的女性应避免怀孕，并在治疗期间和最后一次劳拉替尼剂量后至少6个月内使用有效的非激素避孕方法。有生殖潜能女性伴侣的男性患者应在治疗期间和最后一次劳拉替尼剂量后至少3个月内使用有效避孕措施。

贮藏：

储存于20°C至25°C(68°F至77°F);允许在15°C至30°C(59°F至86°F)之间偏移。

作用机制：

劳拉替尼是一种新型第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，其靶向间变性淋巴瘤激酶(ALK)以及受体酪氨酸激酶c-ros原癌基因1(ROS1)。

安全与疗效：

研究显示，ALK (间变性淋巴瘤激酶)或ROS1(受体酪氨酸激酶c-ros原癌基因1)阳性的晚期非小细胞肺癌患者，包括脑转移者，对劳拉替尼有临床治疗反应。I 期临床试验中患者未用药治疗或使用过1 种酪氨酸激酶抑制剂而病情加重者经该药剂量递增治疗后，总有效反应率4 6%。平均无病情加重存活时间1.4 个月，脑转移癌体积减小。

2017年4月27日，辉瑞公司宣布其新一代ALK/ROS1抑制剂Lorlatinib被FDA授予突破性药物资格，用于既往接受过一种或多种ALK抑制剂治疗，治疗后疾病进展的、ALK阳性、转移性NSCLC(非小细胞肺癌)。这一资格的授予是基于一项正在进行的1/2期临床研究的疗效和安全性数据。

2017年10月17日，辉瑞公司在WCLC2017大会上公布了Lorlatinib的Ⅱ期临床试验完整数据：

对于ALK阳性的初治NSCLC(非小细胞肺癌)患者，ORR(客观缓解率)高达90%，颅内ORR达到了75%;

对于ALK阳性且先前接受过克唑替尼治疗的患者，ORR为69%，颅内ORR达到了68%;

对于ALK阳性且先前接受过克唑替尼以外的其它ALK抑制剂治疗的患者，ORR为33%，颅内ORR达到了42%;

对于ALK阳性且先前接受过2-3种ALK抑制剂治疗的患者，ORR为39%，颅内ORR达到了48%;

对于ROS1阳性的经治患者，ORR为36%，颅内ORR达到了56%。

实验结果显示该药物在治疗ALK阳性和ROS1阳性的晚期NSCLC患者的肺肿瘤和脑转移上显示出有临床意义的活性。