老挝第二制药厂恩曲替尼(entrectinib)说明书

恩曲替尼(entrectinib)说明书

商品名：PHOENTRE

通用名：Entrectinib/恩曲替尼

制药商：PHARMA 2 VIENTIANE/老挝第二制药厂

规格：100mg-60胶囊/盒

全部名称：恩曲替尼，entrectinib，Rozlytrek

恩曲替尼(Entrectinib)靶向NTRK基因融合肿瘤和ROS1融合阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。恩曲替尼(Entrectinib)是继拜耳-维特拉克-拉罗替尼(Larotrectinib)之后，全球上市的第2款靶向NTRK的口服跨病种广谱抗癌药。也是即帕博利珠单抗(Keytruda)和拉罗替尼(Larotrectinib)之后，FDA批准的第3款泛组织抗癌药物。

适应症：

1.成人转移性ROS1阳性非小细胞肺癌

2.成人、12岁及以上儿童NTRK基因融合阳性实体瘤

用法用量：

规格：100mg*30粒，200mg*90粒

成人转移性ROS1阳性非小细胞肺癌：

口服，每次600 mg，每天一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性

NTRK基因融合阳性实体瘤：

成人：

口服，每次600 mg，每天一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性

12岁及以上儿童：

体表面积>1.50 m2：口服，每次600 mg，每天一次

体表面积1.11-1.50 m2：口服，每次500 mg，每天一次

体表面积0.91-1.10 m2：口服，每次400 mg，每天一次

剂量调整

不良反应的剂量调整

首次减少剂量：400毫克/天

第二次减少剂量：200毫克/天

如果减少2剂量后毒性持续存在或复发，则永久停药

充血性心力衰竭

2级或3级：保留，降低剂量直到恢复到≤1级

4级：永久停止

中枢神经系统的影响

不可容忍的2级：保留，根据临床需要以降低剂量直到恢复到≤1级;

3级：保留，降低剂量直到恢复到≤1级;

4级：永久停止www.100pei.com

肝毒性

3级

保留，减少剂量直到恢复到≤1级;

如果在4周内解决问题，请以恢复相同剂量

如果4周后不良反应持续存在，请永久停药

对于4周内解决的复发性3级事件，应降低剂量重新开始

4级

保留，减少剂量直到恢复到≤1级;

如果不良反应在4周内仍未消失或4级事件再次发生，请永久停药

ALT或AST升高

ALT或AST> 3倍正常值上限，同时总胆红素> 1.5倍正常值上限(无胆汁淤积或溶血时)：永久停药www.100pei.com

高尿酸血症

有症状或4级：降低尿酸盐的治疗;直到症状或症状改善为止，以相同或减少的剂量恢复

QTc延长

QTc> 500毫秒

保留直到QTc间隔恢复到基线

如果确定并纠正了QT延长的原因，则以相同剂量继续服用

如果未发现导致QT延长的其他原因，则减少剂量直至恢复

危及生命的心律失常

Torsade de Pointes;多形性室性心动过速;严重心律不齐的体征/症状：永久停药www.100pei.com

视力障碍

≥2级：暂缓直至改善或稳定;根据临床需要以相同剂量或减量剂量恢复

贫血或中性粒细胞减少

3年级或4年级：暂缓直至恢复到2级以下;根据临床需要以相同或减少的剂量恢复

其他临床相关不良反应

3级或4级

保留，直到不良反应解决为1级或基线

如果在4周内解决，以相同或减少的剂量恢复

如果不良反应在4周内仍未消失或4级事件再次发生，则永久停药

CYP3A抑制剂的共同给药

避免共同服用

如果无法避免共同给药，请按以下方式减少恩曲替尼的剂量：

中度CYP3A抑制剂：200 mg PO qDay

强效CYP3A抑制剂：100 mg PO qDay

停用强效或中效CYP3A抑制剂以消除3-5个半衰期后，应恢复开始使用恩曲替尼的剂量，然后再开始使用CYP3A抑制剂

肾功能不全

轻度至中度(CrCl 30至<90 mL / min)：无需调整剂量

严重(CrCl <30 mL / min)：未研究www.100pei.com

肝功能不全

轻度(总胆红素≤1.5倍正常值上限)：无需调整剂量

中度至重度(总胆红素> 1.5x ULN)：未研究

不良反应：

常见：腹部或胃痛或压痛、视力模糊、灼热、蠕动感、瘙痒、麻木、刺痛、“针扎”或刺痛感、色觉变化、陶土色便、意识模糊、尿色暗、食欲下降、(智力、短时记忆、学习能力和注意力)缺陷、夜间视力困难、头晕、发烧、头痛、眼睛对阳光的敏感性增加、皮疹、关节(疼痛、僵硬或肿胀)、食欲不振、腰痛、侧痛、恶心呕吐、平衡问题、困倦或异常困倦、脚或小腿肿胀、睡眠困难、异常疲倦或虚弱、眼睛或皮肤泛黄

不常见：胸痛、尿量减少、颈静脉扩张、复视、极度疲劳、昏厥、呼吸不规则、不规则心跳复发、失忆、记忆力问题、说话问题、(看到、听到或感觉到不存在的东西)、(面部、手指、脚或小腿)肿胀、胸闷、记忆困难、呼吸困难、体重增加

禁忌：

无

注意事项：

充血性心力衰竭：在接受恩曲替尼临床试验的355名患者中，充血性心力衰竭(CHF)发生率为3.4%，包括3级(2.3%)。

中枢神经系统效应：接受恩曲替尼治疗的患者出现了广泛的中枢神经系统(CNS)不良反应，包括认知障碍、情绪障碍、头晕和睡眠障碍。

骨折：恩曲替尼增加了骨折的风险。在一个扩大的安全性试验中，338名成人患者和30名儿童患者接受恩曲替尼治疗，5%的成人患者和23%的儿童患者发生骨折。

肝毒性：在接受恩曲替尼治疗的355例患者中，42%的患者出现不同级别的AST升高，36%的患者出现不同级别的ALT升高。3-4级的AST或ALT升高分别发生在2.5%和2.8%的患者中;由于4.5%的患者在治疗后没有进行肝功能检查，因此其发生率可能被低估。

高尿酸血症：355名接受恩曲替尼临床试验的患者中，32名患者(9%)出现高尿酸血症，并伴有症状和尿酸水平升高。

QT间期延长：355名患者在服用恩曲替尼后，3.1%的患者至少有一次基线后心电图评估的QTcF间期延长>60ms，0.6%的患者出现QTcF间期>500ms。

视力障碍：恩曲替尼临床试验的355名患者中，21%的患者出现视力变化，包括1级(82%)、2级(14%)和3级(0.8%)。

胚胎毒性：基于人类先天性突变导致TRK信号改变的文献报道、动物试验的发现以及其作用机制，孕妇服用恩曲替尼时会对胎儿造成伤害。

贮藏：

储存在30°C(86°F)以下。

作用机制：

恩曲替尼是原肌球蛋白受体酪氨酸激酶(TRK)TRKA、TRKB和TRKC(分别由神经营养酪氨酸受体激酶[NTRK]基因NTRK1、NTRK2和NTRK3编码)、原癌基因酪氨酸蛋白激酶ROS1(ROS1)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)的抑制剂，IC50值为0.1至2nM。恩曲替尼还抑制JAK2和TNK2，IC50值>5 nM的。恩曲替尼的主要活性代谢物M5对TRK、ROS1和ALK的体外活性相似。

安全与疗效：

ROS1阳性非小细胞肺癌

恩曲替尼的疗效在ROS1阳性转移性NSCLC患者的合并亚组中进行评估，这些患者接受不同剂量和计划的恩曲替尼(90%每天口服一次600 mg)，并被纳入三个多中心、单臂、非盲临床试验之一：ALKA，STARTRK-1(NCT02097810)和STARTRK-2(NCT02568267)。

对51例ROS1阳性NSCLC患者进行疗效评价。总缓解率为78%，其中完全缓解6%，部分缓解73%;缓解持续时间(DOR)≥ 9个月，≥ 12个月，≥ 18个月的比例分别为70%，55%，30%。

NTRK基因融合阳性实体瘤

恩曲替尼的疗效是在一个成年患者的合并亚组中评估的，这些患者具有NTRK基因融合的不能切除或转移性实体瘤，这些患者被纳入三个多中心、单臂、非盲临床试验中：ALKA、STARTRK-1(NCT02097810)和STARTRK-2(NCT02568267)。

对54例NTRK基因融合实体瘤成人患者中进行疗效评估。总缓解率为57%，其中完全缓解7.4%，部分缓解50%;缓解持续时间(DOR)≥ 6个月，≥ 9个月，≥ 12个月的比例分别为68%，61%，45%。