肺癌吃奥希替尼为什么会耐药？

奥希替尼是一种不可逆的第三代表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂，对具有EGFR致癌基因的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的EGFR激活突变和EGFR T790M 突变具有高度选择性瘾。尽管已证明奥希替尼在一线和二线环境中具有疗效，但患者不可避免地会产生耐药性，迄今为止，除了针对特定个体的化疗和局部消融治疗之外，没有进一步明确的治疗选择。是考虑在NSCLC的高度异质性肿瘤和自适应细胞信号传导途径中的，所获取的osimertinib电阻是高度异质性，包含EGFR -依赖和不依赖 EGFR 的机制。此外，来自重复血浆基因分型分析的数据强调了在一线和二线环境中使用奥希替尼时，耐药机制的频率和优势存在差异，这是选择压力和克隆进化差异的潜在原因。本综述总结了晚期EGFR突变 NSCLC患者对奥希替尼耐药的分子机制，包括MET/HER2 RAS-丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 或 RAS-磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 通路的扩增、激活、新的融合事件和组织学/表型转化，以及讨论有关抵消奥希替尼的潜在新方法的当前证据反抗。

背景

非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶编码基因激活突变的鉴定以及后续小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 靶向治疗的发展极大地改变了这些肿瘤的治疗前景。大约 15% 的高加索人和近 50% 的亚洲晚期 NSCLC 患者中存在EGFR酪氨酸激酶域中的体细胞激活突变。1 , 2这些突变中几乎 90% 由外显子 19 中的缺失或外显子 21 内的 L858R 点突变组成。这些遗传变化充当致癌驱动因素，导致 EGFR 下游信号的配体独立激活，从而促进细胞增殖、存活和迁移。

多项大规模 3 期临床试验一致证明第一代(吉非替尼和厄洛替尼)和第二代(阿法替尼)TKI 与标准的一线铂类化疗相比，用于治疗晚期 NSCLC 患者的疗效更佳与激活EGFR突变。3不幸的是，尽管对此类治疗的客观反应率 (ORR) 非常高 (60–70%)，但大多数患者会产生耐药性，平均无进展生存 (PFS) 范围为 9 至 15 个月。3最常见的耐药机制源于EGFR中所谓的“看门人”T790M突变的发展外显子 20，它在空间上阻碍了第一代和第二代 TKI 与 EGFR 的 ATP 结合位点的结合。4然而，第三代 TKI，特别是奥希替尼的引入，已经克服了这一限制。奥希替尼 (Tagrisso™, [AZD9291] AstraZeneca, Cambridge, UK) 是一种口服 EGFR-TKI，选择性靶向激活EGFR突变以及 T790M 抗性突变，通过与突变型 EGFR ATP 结合位点中的 C797 残基形成共价键。与第一代和第二代 EGFR-TKI 相比，奥希替尼在体外对 T790M 突变体表现出优异的活性，在患者中进行测试时，脱靶效应最小，通常与阻断野生型相关的不良事件更少。 wt) EGFR。5目前，奥希替尼是唯一被主要监管机构批准用于治疗第一代或第二代 EGFR-TKI 进展的 T790M 阳性患者的第三代 EGFR-TKI。奥希替尼也在 2018 年被批准作为晚期EGFR突变 NSCLC的一线治疗，无论 T790M 突变状态如何。6然而，尽管奥希替尼发挥了强大的临床活性，但患者不可避免地对这种治疗产生了继发性耐药性，由于迄今为止可用的奥希替尼后药理学选择的缺乏，这构成了重大挑战。本综述的目的是提供对奥希替尼耐药机制的全面概述，并利用现有知识来制定未来的策略并获得洞察以克服对该药物的耐药性。