克服奥希替尼耐药的治疗策略？耐药后的治疗方案

尽管奥希替尼在晚期 NSCLC 患者中取得了有希望的结果，但由于治疗选择压力和 NSCLC 固有的异质性，最终会产生耐药性。多种耐药机制的患者内异质性和共存构成了开发有效治疗策略以对抗肿瘤进展的主要挑战。值得注意的是，癌基因成瘾性非小细胞肺癌的克隆进化会在空间(原发肿瘤和转移之间)和时间(治疗失败后)引起不同的分子畸变，导致分子抗性机制的复杂性。86

奥希替尼治疗期间 T790M 突变的丢失通常与治疗失败有关。在这种情况下，在存在原始驱动EGFR突变的情况下，重新治疗第一代EGFR-TKI患者可能是可行的。87然而，正如其他作者报道的那样，T790M 的丧失可能伴随着替代耐药机制的出现，例如MET扩增和KRAS突变——在这种情况下，第一代 EGFR – TKI 无效。21

鉴于EGFR C797S 是 T790M 阳性奥希替尼耐药 NSCLC 患者中最常见的三级突变，克服这种突变是许多研究的重点。为此，为了成功靶向 C797S 突变型 EGFR，已经开发了第四代 EGFR-TKI。88其中，EAI045 是一种 EGFR 变构抑制剂，当与抗 EGFR 抗体西妥昔单抗联合使用时，它已显示出对 C797S-T790M-L858R 三重突变细胞的功效。89 , 90然而，它对 C796S-T790M-ex19del 三重突变细胞无效，因为与 C797S-T790M-L858R 变体相比，它在变构袋中的结构不同。89JBJ-04-125-02——一种新型 EGFR 变构抑制剂——最近被发现在体外和体内抑制 EGFR C797S-T790M-L858R 信号传导，JBJ-04-125-02 与奥希替尼的组合比奥希替尼更有效。要么单独代理。91 Brigatinib 是一种新型双靶点 ALK-EGFR 抑制剂，已被发现在体外和体内对 C797S-T790M-ex19del 三重突变细胞有效。90 , 92 , 93另一项研究还表明，布加替尼、奥希替尼和血管内皮生长因子 (VEGF) 抑制剂贝伐单抗的组合可有效对抗具有 L858R-T790M-cis C797S EGFR三重突变的肺腺癌。94在不常见的情况下对于与EGFR激活突变同时存在的EGFR继发突变，例如 L718Q 和 L844V，临床前研究已经证明了阿法替尼和吉非替尼在没有 T790M 突变的情况下的有效性。87同样，临床前研究表明，继发性EGFR L718V 突变对奥希替尼产生耐药性，但对 EGFR 抑制剂阿法替尼仍保持敏感性。95

考虑到对奥希替尼的耐药性通常涉及多种机制，例如替代细胞通路的激活或异常的下游信号传导，因此正在广泛研究基于奥希替尼的联合疗法(表 1)。已经在EGFR突变的 NSCLC 临床前模型中研究了奥希替尼与培美曲塞或顺铂的组合。96此外，初步结果表明，在 EGFR-TKI 预先治疗的患者中，在奥希替尼治疗中加入铂类化疗具有良好的耐受性。97 , 98卡铂/依托泊苷加奥希替尼在EGFR突变患者中同时发生RB1和TP53改变——为了防止 SCLC 转化——目前正在进行 (NCT03567642)。考虑到在一线治疗EGFR突变NSCLC患者的第一代TKIs中加入化疗所产生的阳性OS结果，需要99项在相同临床环境中探索奥希替尼联合化疗的随机试验。

MET扩增/突变是对奥希替尼的常见旁路耐药机制，并且已发现将 c-Met 抑制剂(如克唑替尼)与奥希替尼联合使用对具有MET扩增的奥希替尼耐药EGFR突变的 NSCLC 患者有效。56 , 57 , 58据报道，在克唑替尼治疗后同时发生继发性MET突变后，奥希替尼和卡博替尼联合用药的临床获益已在一名患者中获得。100临床前证据表明 MEK 抑制剂司美替尼与奥希替尼联合作为预防奥希替尼耐药的策略。62此外，在Suzawa等人最近的一篇论文中，59克唑替尼和奥希替尼的组合是一种成功的治疗策略，可以解决一名EGFR L858R + T790M 突变患者中出现的获得性MET外显子 14 跳跃问题。据报道，奥希替尼和曲妥珠单抗-emtansine(一种单克隆抗体曲妥珠单抗(赫赛汀)和细胞毒剂 DM1 的偶联物)的组合可克服 T790M 阳性EGFR突变 NSCLC 细胞系中获得HER2扩增的奥希替尼耐药性。101同样，将奥希替尼与靶向其他下游途径的药物(如 BRAF 抑制剂64或 AXL 抑制剂卡博替尼)相结合，102构成克服奥希替尼耐药性的有希望的策略，但迄今为止缺乏关于这些方法有效性的临床证据。目前正在进行多项将奥希替尼与一种或多种激酶抑制剂联合使用的临床试验。TATTON 研究 (NCT02143466) 正在研究奥希替尼与 savolitinib(c-Met 抑制剂)或司美替尼(MEK1/2 抑制剂)联合治疗 EGFR 靶向治疗后进展的患者。在同一试验中，奥希替尼和免疫检查点抑制剂 durvalumab 的组合在 TKI 预治疗和 TKI 初治患者中均显示出令人鼓舞的疗效结果，但由于肺毒性增加，该组的招募已停止。由于阿司匹林降低 AKT 磷酸化的作用，奥希替尼与阿司匹林的联合研究也在进行中 (NCT03532698)。其他试验正在探索奥希替尼与贝伐单抗 (NCT03133546)、Bcl-2 抑制剂 navitoclax (NCT02520778) 和 mTorc1/2 抑制剂 sapanisertinib (NCT02503722) 联合使用的疗效。由于对奥希替尼的耐药机制也可能涉及细胞周期失调，因此正在研究奥希替尼与 CDK 4/6 抑制剂的组合(NCT03455829)。

TKI 等靶向治疗的主要局限性之一是肿瘤反应不持久，耐药性不可避免地发展。然而，人们已经认识到，癌细胞获得耐药性也会使它们对替代药物更加敏感，这种现象被称为“附带敏感性”。103这种顺序或交替方法有可能用于EGFR突变的 NSCLC。在用给定的 TKI 进行初始治疗后，可以用第二个 TKI 消除耐药细胞，然后群体应该再次对第一个 TKI 敏感。103 , 104其他作者提出交替给药方案可能优于使用间歇给药方案，通过选择性地靶向和建立药物敏感和耐药癌细胞群之间