吉列替尼在欧洲获批用于治疗复发/难治性 FLT3+ AML

乔瓦尼·马丁内利，医学博士

欧盟委员会已批准 gilteritinib (Xospata) 作为治疗FLT3突变型急性髓系白血病 (AML)复发/难治患者的单一药物。1

该批准基于 III 期 ADMIRAL 试验的结果，该试验表明，接受 gilteritinib 治疗的患者的中位总生存期 (OS) 为 9.3 个月(95% CI，7.7-10.7)，而接受治疗的患者的中位总生存期 (OS) 为 5.6 个月。挽救性化疗(95% CI，4.7-7.3)，这意味着死亡风险降低了 36%(HR，0.64;95% CI，0.49-0.83; P  = .0004) . 2  在 1 年时，gilteritinib 的 OS 率分别为 37% 和化疗的 17%。

“AML 是一种罕见的癌症，具有FLT3突变的患者预后特别差，在接受挽救性化疗后的中位生存期不到 6 个月，”研究调查员 Giovanni Martinelli，医学博士，血液学研究所，S.Orsola-Malpighi意大利博洛尼亚大学医院在一份新闻稿中表示。“Gilteritinib 是一种新的且具有临床意义的治疗选择，为整个欧盟的患者和医疗保健专业人员提供了可喜的进步。”

欧盟委员会的决定是在欧洲药品管理局人用药品委员会于2019 年 9 月发表的积极意见之后做出的。欧洲批准允许在所有欧盟成员国以及冰岛、挪威和列支敦士登使用 gilteritinib。

在国际 III 期 ADMIRAL 研究中，371 名患有 FLT3突变的复发/难治性 AML 的成年患者以2:1 的比例随机接受 gilteritinib 每天 120 mg (n = 247) 或挽救性化疗 (n = 124)。随后，两组患者都接受了造血干细胞移植 (HSCT)，但只有 gilteritinib 组的患者才继续接受 FLT3   抑制剂治疗。不允许交叉。此外，在随机化之前选择了挽救性化疗，可以是以下方案之一：米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷;氟达拉滨、阿糖胞苷、伊达比星和 G-CSF;低剂量阿糖胞苷;和阿扎胞苷。

要符合入选条件，AML 患者还必须具有 FLT3 -ITD 或   FLT3 -TKD 突变，根据中心读数筛选时三次重复 Fridericia 校正的 QT 间期的平均值 <450 毫秒，并且对诱导化疗或未经治疗的首次复发难治。

两组之间的基线特征具有可比性。总体而言，中位年龄为 62 岁(范围，19-85 岁)，54% 的患者为女性。大多数患者具有中等风险的细胞遗传学 (73%)，88% 的患者具有 FLT3 -ITD 突变。此外，20% 的患者曾接受过 HSCT，82% 的患者曾接受过前期强化化疗。39% 的患者患有原发性难治性 AML，没有进行 HSCT，27% 的患者在复合完全缓解 (CRc) 后 6 个月内复发。

共同主要终点是 OS 和 CR/CRh 率;次要终点是无事件生存率、CR 率、无白血病生存率、缓解持续时间 (DOR)、CRc 率、移植率、短暂疲劳库存、CRh 率、输血转化率和输血维持率。

结果显示，与挽救性化疗相比，gilteritinib 的完全缓解 (CR)/完全缓解和部分血液学恢复 (CRh)、不完全血液学恢复的 CR 和不完全血小板恢复的 CR 率分别为 21% 对 11%、13% 对 5 %、26% 与 11% 以及 8% 与 0%。此外，gilteritinib 的 CRc 率为 54%，挽救治疗的 CRc 率为 22%。

挽救性化疗的总体缓解率为 26%，gilteritinib 为 68%，部分缓解率为 13%。

此外，gilteritinib 暴露的中位持续时间显着长于挽救治疗，分别为 4.1 个月(范围，0.1-29.1)和 0.9 个月(范围，0.2-7.1)。gilteritinib 达到 CRc 的中位时间为 1.8 个月(95% CI，0.9-9.95)，挽救治疗为 1.1 个月(95% CI，0.8-2.9)。与挽救治疗的 1.8 个月相比，gilteritinib 的中位 DOR 也显着延长，为 11.0 个月。

关于安全性，gilteritinib 的耐受性基于 319 名复发/难治性 AML 患者的 3 项临床试验：NCT02421939、NCT02014558 和 NCT02181660。

2% 的 gilteritinib 患者发生导致死亡的不良事件 (AE)，其中包括心脏骤停 (1%) 和分化综合征和胰腺炎 (n = 1 例)。最常见 (≥5%) 的非血液学严重 AE 为发热 (13%)、呼吸困难 (9%)、肾功能损害 (8%)、转氨酶升高 (6%) 和非感染性腹泻 (5%)。此外，患者中报告的最常见 (≥5%) 3 级以上非血液学 AE 为转氨酶升高 (21%)、呼吸困难 (12%)、低血压 (7%)、粘膜炎 (7%)、肌痛/关节痛 (7%) ) 和疲劳/不适 (6%)。

“今天的批准标志着复发或难治性 FLT3 突变阳性急性髓系白血病患者取得了重大进展，” gilteritinib 的开发商安斯泰来 (Astellas) 高级副总裁兼全球治疗领域负责人、医学博士、医学博士 Andrew Krivoshik 说. “我们期待与欧盟各地的卫生当局合作，尽快将 gilteritinib 带给最需要它的患者。”

Gilteritinib 最初于 2018 年 11 月获得 FDA 批准;该决定基于对 CR/CRh 率、CR/CRh 持续时间以及从依赖输血到不依赖输血的转变率的中期分析。该标签于 2019 年 5 月更新，包括来自 ADMIRAL 试验的 OS 数据。