什么是来那替尼

来那替尼是一种 4-苯胺基-3-氰基喹啉衍生物，以马来酸来那替尼的形式制成片剂。来那替尼不可逆地抑制 HER1 和 HER2，它们与 HER3 和 HER4 一起构成跨膜酪氨酸激酶受体的 HER 家族。HER 受体由两个细胞外配体结合域、一个跨膜域和一个细胞内酪氨酸激酶域(HER3 除外)组成，该家族在多种生理细胞过程中发挥着重要作用，并且当功能发生改变时，如 HER2 扩增或 HER1/EGFR 突变，在多种人类癌症中具有致病作用。因为 HER 家族成员可以是同源二聚体或异二聚体，HER3 似乎没有很强的酪氨酸激酶活性，而且 HER4 在癌症中的作用仍然未知，来那替尼与其他类似化合物一样，通常被称为泛 HER抑制剂。

与 HER1/EGFR 和 HER3 不同，HER1/EGFR 和 HER3 的空间构象在配体结合时会发生变化，HER2 具有“始终开放”的构象，当过度表达时，会与该家族的其他成员形成同源和异源二聚体。同源，最重要的是，异源二聚化激活 HER 受体的酪氨酸激酶活性，通过 Ras-Raf-MAPK 和 PI3K/AKT 通路触发下游信号传导，来那替尼与半胱氨酸残基(HER1 中的 Cys773 和 HER2 中的 Cys805)形成共价结合，位于受体本身的三磷酸腺苷蛋白(ATP)结合口袋中，从而确定对受体激酶活性的抑制。此外，来那替尼降低视网膜母细胞瘤蛋白的磷酸化，抑制细胞周期蛋白D1表达，增加p27蛋白水平，具有阻断G1/S期细胞周期的作用，从而抑制细胞增殖和存活。

在鼠异种移植模型中，来那替尼持续抑制 HER2 依赖性肿瘤的生长，在低表达 HER2 的细胞系中没有显着的抗肿瘤活性。在携带 HER2 体细胞突变的细胞系中也发现了其功效(即使 HER2 未扩增)，证实了来那替尼克服对其他抗 HER2 治疗可能产生的耐药性的能力。