肝细胞癌的二线治疗选择卡博替尼

卡博替尼是一种多种酪氨酸激酶抑制剂，对 VEGF-1、2 和 3、MET、RET、KIT 和 AXL 受体具有活性。在临床前模型中，卡博替尼抑制肿瘤血管生成、细胞生长和转移。索拉非尼诱导的抗血管生成和组织缺氧与 MET 信号的上调有关，可能会降低其功效。鉴于其对 VEGF 和 MET 信号通路的活性，在索拉非尼进展后，卡博替尼在晚期 HCC 的二线治疗中进行了评估。在 II 期研究中，卡博替尼在 HCC 中表现出临床活性，DCR 为 66%，AFP 反应超过 50%。随后的 III 期随机、双盲试验 CELESTIAL 在先前接受过索拉非尼治疗的 HCC 患者的二线或三线设置中比较了卡博替尼与安慰剂。所有 707 名参与者的 Child-Pugh A 都保留了肝功能，除了 9 名 Child-Pugh B 患者。分层基于疾病病因、地理区域和肝外肿瘤扩散。与安慰剂相比，卡博替尼组的中位 OS 主要终点显着更长(10.2 个月 vs 8 个月;HR=0.76，95% CI 0.63–0.92;p = 0.005)。PFS 的次要终点(5.2 与 1.9 个月;HR=0.44，95% CI 0.36–0.52;p <0.001) ORR(4% 与 <1%;p=0.009)，并且与安慰剂相比，卡博替尼组的 DCR(64% 对 33%)也更好。同样，卡博替尼在所有预先指定的种族、地理区域、AFP 水平、年龄、疾病病因、肝外肿瘤扩散和大血管浸润亚组中均显示出 PFS 和 OS 的疗效。卡博替尼组 68% 的参与者和安慰剂组 36% 的参与者报告了 3 或 4 级不良事件。据报道，卡博替尼组 16% 和安慰剂组 3% 的患者因不良事件而中断治疗。导致剂量减少的最常见的 3 级或 4 级不良事件是掌跖红斑感觉异常、高血压、肝酶升高和腹泻。卡博替尼于 2019 年 1 月被美国 FDA 批准用于先前接受过索拉非尼治疗的晚期 HCC。

在 CELESTIAL 试验的事后分析中，接受至少一次经动脉化疗栓塞 (TACE) 治疗的患者卡博替尼的中位 OS 为 11.4 个月，而安慰剂为 8.6 个月。卡博替尼的疗效与索拉非尼使用持续时间无关，尽管在索拉非尼使用时间更长后观察到更好的存活率。索拉非尼治疗时间超过 6 个月的患者，卡博替尼组的中位 OS 为 29.9 个月，而安慰剂组为 25.8 个月。对随机分组后 8 周内 Child-Pugh 从 A 恶化到 B 的患者进行的事后分析显示，与安慰剂相比，卡博替尼的 OS 更好(8.5 个月 vs 3.8 个月;HR=0.32，95% CI 0.18-0.58)与 Child-Pugh A. CELESTIAL 相似的不良事件发生率和剂量减少允许患者接受一种以上的既往全身治疗，使卡博替尼成为唯一一种在二线治疗后疗效已得到证实的药物。