MET 外显子 14 改变的转移性非小细胞肺癌的新疗法，聚焦：卡马替尼

MET TKI 可以根据结合位点和机制进行广泛分类。I 型抑制剂具有 ATP 竞争性，并在 MET 激活环中与 Y1230 结合。Ia 型抑制剂(如克唑替尼)也与溶剂前沿甘氨酸残基 G1163 相互作用，导致更大的脱靶效应，而 Ib 型抑制剂(如卡马替尼、tepotinib 和 savolitinib)与 Y1230 的相互作用更强，但不与 G1163 相互作用。II 型抑制剂，例如卡博替尼结合延伸至疏水性后袋的 ATP 腺嘌呤结合位点，这意味着效力取决于 MET 蛋白的激活状态。

Capmatinib (INC280) 是一种 Ib 型抑制剂，是一种有效的高选择性口服 MET 抑制剂。在临床前研究中，它已被证明可以阻止 MET 磷酸化和 MET 依赖性细胞系中关键下游效应器的激活。此外，还观察到对 EGFR 和 HER3 等其他信号通路的多效性影响。在 1 期试验 (NCT01324479) 的剂量递增部分中，38 名患者接受了卡马替尼治疗，起始剂量为 100 毫克，每天两次，胶囊配方。该队列中没有 NSCLC 患者。剂量限制性毒性 (DLT) 发生在 200mg bid(3 级疲劳)、250mg bid(3 级胆红素增加)和 450mg bid 胶囊(3 级疲劳)的剂量水平;然而，未达到最大耐受剂量 (MTD)。在 600mg bid 胶囊制剂剂量水平没有 DLT，此外，发现 400mg bid 片剂具有相当的耐受性和暴露量。由于该剂量水平有望实现并维持对 MET 的抑制，因此这成为推荐的 2 期剂量 (RP2D)。总体而言，卡马替尼耐受性良好，恶心 (32%)、食欲下降 (29%)、呕吐 (29%) 和疲劳 (26%)，这是最常见的所有级别卡马替尼相关不良事件 (AE)。疲劳 (8%)、ALT 升高 (5%) 和食欲减退 (5%) 是最常见的 3 级或 4 级卡马替尼相关 AE。

试验中包括了几个剂量扩展队列，包括两个针对晚期 NSCLC 患者的队列。第一个包括 MET 失调的 NSCLC，定义为 MET 过表达和扩增。第二个队列由 IHC 检测到 MET 过表达的EGFR野生型 NSCLC 组成。事后分析使用基因拷贝数 (GCN) 和荧光原位杂交 (FISH) 和MET扩增进一步评估了 MET 状态NGS 突变。总共招募了 55 名患者(第一队列中 26 名，第二队列中 29 名)。总反应率为 20%(95% CI 10.4–33.0)，MET GCN ≥6 患者(n=15)的反应率为 47%。然而，重要的是，所有四名 METex14 改变的患者都实现了肿瘤反应，包括一个完全反应 (CR)。最常见的所有级别卡马替尼相关 AE 包括恶心 (42%)、外周水肿 (33%) 和呕吐 (31%)，> 10% 的患者未发生 3 级或 4 级卡马替尼相关 AE。