MOA 和 LIBRETTO 试验数据

医学博士 Lori Wirth：让我们简要谈谈 selpercatinib。稍后我将向您展示数据。就 selpercatinib 的作用机制而言，它旨在有效且特异性地抑制 RET 激酶。它阻断激酶域中激活的 RET 激酶，然后通过 JAK-STAT 通路、MAP 激酶通路和我提到的其他通路阻断致癌信号。它旨在抑制 RET 融合驱动的癌症中存在的野生型激酶，并阻止我们在甲状腺髓样癌中看到的所有已知RET突变。这包括RETV804，我们知道它是一种守门人耐药突变，可能出现在接受 RET VEGFR 多激酶抑制剂、凡德他尼和卡博替尼治疗的 RET 驱动疾病患者中。也有一小部分患者具有生殖系RET V804 突变。

LIBRETTO-001 试验是 selpercatinib 和 RET 驱动疾病患者的 1/2 期试验。有患有 RET 融合阳性疾病的非小细胞肺癌患者队列，然后有甲状腺癌队列。有患有RET突变的MTC [甲状腺髓样癌] 患者之前接受过凡德他尼和/或卡博替尼，然后还有一组患有RET突变的MTC 患者，他们之前没有接受过卡博替尼和凡德他尼。最近在 2021 年 ASCO [美国临床肿瘤学会年会] 上展示了一个更新的数据集，更新了最初的新英格兰医学杂志论文中的患者数量和随访情况。

在该更新的分析集中，现在有 143 名患者接受了 selpercatinib 治疗，他们之前曾接受过卡博替尼、凡德他尼或两者。在更新的未接受治疗的患者组中，该患者队列中有 112 名患者。在 RET 融合阳性晚期甲状腺癌患者中，有 22 名接受过其他全身治疗的患者参加了 LIBRETTO-001。在更新的患者组中，有 12 名 RET 融合阳性甲状腺癌患者之前未接受过放射性碘以外的全身治疗。需要注意的是，在先前接受过卡博替尼和凡德他尼治疗的 MTC 患者中，这是一个经过大量预处理的患者群体;对于先前接受过治疗的 RET 融合阳性甲状腺癌患者也是如此。在这些患者组中，此处显示了经过独立审查的更新后的客观反应。我们看到先前接受凡德他尼和/或卡博替尼治疗的 MTC 患者的总体反应率为 69%。在之前未接受过治疗的患者中，客观缓解率为 73%。

这些是来自《新英格兰医学杂志》的数据，而不是更新后的患者群体，所以我将从这张幻灯片的顶部开始。在新英格兰医学杂志的出版物中，此处显示了报告的响应率。通过独立盲法审查，既往接受过卡博替尼和/或凡德他尼治疗的患者的客观缓解率为 69%，在未接受卡博替尼或凡德他尼治疗的 MTC RET 突变患者中，客观缓解率为 73% . 然后在融合阳性的其他甲状腺癌患者中，我们看到客观反应率为 79%。关于这些客观反应，我要指出几点：我们甚至看到患者达到了完全反应，而且反应的中位持续时间很长;MTC患者的中位缓解持续时间尚未达到，RET融合阳性甲状腺癌患者的下限为18.4个月，中位未达到。

瀑布图看起来很棒。这显示了先前未接受凡德他尼或卡博替尼治疗的RET突变甲状腺髓样癌患者的瀑布图，因此您会看到几乎每一位患者的疾病缩小，而且相当数量的患者缩小了 30% 或更多，包括患有取得了圆满的回应。selpercatinib 的耐用性看起来很棒，特别是在所示的未使用卡博替尼和凡德他尼的患者人群中;我们看到了非常有希望的反应持续时间和无进展生存期 Kaplan-Meier 曲线，其中该组中很少有患者出现进展。

我们确实认为，正如 Marcia 所提到的，与 VEGFR-RET 多激酶抑制剂相比，RET 特异性抑制剂的不良反应更少;这也是我的经验。但这并不完全是免费的，并且存在一些与治疗相关的不良事件。该表显示了最常见的 3 级和 4 级治疗相关不良事件。有很多0，尤其是4年级一栏。我们看到一些高血压，并且在这些患者中也可以看到一些转氨酶。我们可以看到一定程度的腹泻、疲劳和便秘，也可以看到外周水肿。总体而言，只有 30% 的患者因治疗相关不良事件而不得不减少剂量，只有 2% 的患者因治疗相关不良事件而停止剂量。

基于来自 LIBRETTO-001 的这些重要数据，我们进行了一项名为 LIBRETTO-531 的随机国际 3 期试验，该试验在RET患者中检查了 selpercatinib 与医生选择的卡博替尼或凡德他尼的比较- 突变阳性、未经治疗、进行性甲状腺髓样癌。注册标准允许注册年满 12 岁的儿童，否则，它们是您期望的典型注册标准。我们的目标是招募大约 400 名患者参加这项随机试验，并且该试验不是设盲的，因为我们认为您将能够判断患者是在服用 selpercatinib 还是 cabozantinib 或 vandetanib。那些在 cabozantinib 或 vandetanib 上进展的患者将被允许交叉接受 selpercatinib。我想在这个试验中强调的另一件事是有一个独特的终点，即无治疗失败的生存。这是一个复合终点，着眼于无进展生存期以及由于药物毒性导致的治疗失败。