卡博替尼（XL184），用于治疗甲状腺癌、多形性胶质母细胞瘤和非小细胞肺癌

在晚期恶性肿瘤患者中 XL-184 的 I 期临床试验 ( NCT00215605 ) 中，未观察到 4 级毒性 [ 951540 ]。在来自 71 名患者的初步安全性数据中，71 名可评估患者中的 6 名报告了总共 8 次 DLT，其中 7 名严重程度为 3 级。在这些 DLT 中，11.52-mg/kg 队列中各有 1 例手掌/足底红斑 (PPE)、AST、ALT 和脂肪酶升高，2 例粘膜炎（其中 1 例为 2 级）和 1 例 AST在 265 毫克/天（粉末制剂）队列中发生了升高，在 250 毫克/天（胶囊制剂）队列中发生了 1 例 PPE [ 951540]。38 名患者报告了严重 AE，其中 7 次（6 名患者经历过）被归类为治疗相关：4 级肺动脉高压；3 级恶心、皮肤感染、甲状腺功能减退和高胆红素血症；2 级肠梗阻和憩室炎 [ 951540 ]。常见 AE（均 < 3 级）包括腹泻（24%）、恶心和呕吐（分别为 18% 和 10%）、疲劳（15%）、厌食（13%）、粘膜炎（13%）、转氨酶（11%） ) 和高血压 (10%) [ 951540 ]。

GBM 患者的 II 期临床试验 ( NCT00704288 ) 在 175 毫克剂量组的 46 名患者中有 41 名中止，8 次因 AE 而中止 [ 1055216]]。46 名患者中有 13 名报告了至少一种 XL-184 相关的严重 AE。≥ 5% 的患者报告的严重（≥ 3 级）副作用是疲劳 (35%)、头痛 (11%)、PPE (9%)、意识模糊状态 (9%)、ALT 升高 (9%)、抽搐 (9%)、淋巴细胞减少 (9%)、低磷血症 (9%)、脂肪酶升高 (9%)、腹泻 (7%)、AST 升高 (7%) 和步态障碍 (7%)。在该试验中发生且通常与 VEGF 抑制相关的 AE（任何级别）包括高血压 (37%)、出血 (28%)、蛋白尿 (28%)、血栓栓塞事件 (7%)、开颅伤口裂开 (4%) ) 和直肠周围脓肿 (2%)。总体而言，AE 导致 89% 的患者需要中断治疗，中位时间为 18 天，43% 的患者需要单次减少剂量。实际/计划剂量比中位数为 65%，1055216 ]。

125 毫克剂量队列的初步安全性数据表明，剂量减少和中断的模式与 175 毫克剂量观察到的模式相似 [ 1055216 ]；具体而言，18 名患者中有 14 名和 18 名患者中有 6 名分别进行了剂量中断和剂量减少 [ 1051767 ]。最常见的导致剂量减少或中断的非严重 AE 包括疲劳、PPE、转氨酶升高、脂肪酶和淀粉酶升高以及粘膜炎 [ 1051767 ]、[ 1055216]。38 名患者中有 6 名报告了至少 1 次与 XL-184 相关的严重 AE：1 名患者出现缺血性脑梗塞、深静脉血栓形成、出血和脱水；一名患者同时出现四项事件（淀粉酶升高、血小板减少、中性粒细胞减少和脂肪酶升高）；另一名患者出现肺栓塞，同时发生深静脉血栓形成 [ 1055216 ]。在出版时，125 毫克剂量水平的评估将继续进行，AE 将被主动管理，目的是减少剂量，而不是中断 [ 1051767 ]、[ 1055216 ]。

适应症:癌症、胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、胰腺肿瘤、甲状腺肿瘤

作用:抗癌蛋白激酶抑制剂、FLT3酪氨酸激酶抑制剂、肝细胞生长因子拮抗剂、KIT酪氨酸激酶抑制剂、MET酪氨酸激酶受体家族抑制剂、RET酪氨酸激酶受体家族抑制剂、Tek酪氨酸激酶受体抑制剂、VEGF-2受体拮抗剂