关于卡博替尼（XL184），用法及剂量

1. 说明

卡博替尼胶囊是卡博替尼的 ( S )-苹果酸盐。卡博替尼 ( S )-苹果酸盐在化学上被描述为N- (4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基) -N ‘-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，( 2S )-羟基丁二酸酯。

卡博替尼 (S)-苹果酸盐是一种白色至灰白色固体，几乎不溶于水介质。

卡博替尼胶囊以印刷硬明胶胶囊形式提供，含有相当于 20 毫克或 80 毫克卡博替尼的卡博替尼 (S)-苹果酸盐和以下非活性成分：硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、气相二氧化硅和硬脂酸。

灰色明胶胶囊壳含有黑色氧化铁和二氧化钛，瑞典橙色明胶胶囊壳含有红色氧化铁和二氧化钛。印刷油墨含有虫胶釉、黑色氧化铁、正丁醇、异丙醇、丙二醇和氢氧化铵。

卡博替尼片剂以薄膜包衣片形式提供，包含 20 毫克、40 毫克或 60 毫克卡博替尼，分别相当于 25 毫克、51 毫克或 76 毫克卡博替尼 (S)-苹果酸盐。Cabozantinib 片剂还含有以下非活性成分：微晶纤维素、无水乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。

薄膜包衣含有羟丙甲纤维素、二氧化钛、甘油三乙酸酯和氧化铁黄。

2. 适应症和用法

2.1 卡博替尼胶囊适用于治疗进展性、转移性甲状腺髓样癌 (MTC) 患者。

2.2 卡博替尼片（CABOMETYX）适用于治疗既往接受过抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌（RCC）患者。

3. 剂量和给药方法

不要用卡博替尼胶囊代替卡博替尼片剂。

3.1. 卡博替尼胶囊的推荐剂量

卡博替尼的推荐日剂量为 140 毫克（一粒 80 毫克胶囊和三粒 20 毫克胶囊）。不要与食物一起给予卡博替尼。指导患者在服用卡博替尼之前至少 2 小时和之后至少 1 小时不要进食。继续治疗直至出现疾病进展或不可接受的毒性。

吞下整个卡博替尼胶囊。不要打开卡博替尼胶囊。

不要在下一次给药后 12 小时内服用错过的剂量。

在卡博替尼治疗期间不要摄入已知会抑制细胞色素 P450 的食物（例如，葡萄柚、葡萄柚汁）或营养补充剂。

剂量调整

对于不良反应

对于 NCI CTCAE 4 级血液学不良反应、3 级或更高级别的非血液学不良反应或无法耐受的 2 级不良反应，不给卡博替尼。

在不良反应消退/改善后（即恢复到基线或消退到 1 级），如下减少剂量：

• 如果之前每天接受 140 毫克剂量，则按每天 100 毫克恢复治疗（一粒 80 毫克和一粒 20 毫克胶囊）

• 如果之前每天接受 100 毫克剂量，则以每天 60 毫克的剂量恢复治疗（三个 20 毫克胶囊）

• 如果之前接受 60 mg 每日剂量，如果耐受，则恢复至 60 mg，否则，停用卡博替尼

对于以下任何一种情况，永久停用卡博替尼：

• 发生内脏穿孔或瘘管形成

• 严重出血

• 严重的动脉血栓栓塞事件（例如，心肌梗塞、脑梗塞）

• 肾病综合征

• 恶性高血压、高血压危象、尽管最佳医疗管理仍持续不受控制的高血压

• 颌骨坏死

• 可逆性后部白质脑病综合征

肝功能不全患者

不建议将卡博替尼用于中度和重度肝功能不全的患者[见警告和注意事项以及在特殊人群中使用]。

在服用 CYP3A4 抑制剂的患者中

避免在接受卡博替尼治疗的患者中同时使用强 CYP3A4 抑制剂（例如，酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、伏立康唑）[见警告和注意事项]和药物。

对于需要用强 CYP3A4 抑制剂治疗的患者，将每日卡博替尼剂量减少 40 mg（例如，从每天 140 mg 减至 100 mg 或从每天 100 mg 减至 60 mg）。停用强抑制剂后 2 至 3 天，恢复开始使用 CYP3A4 抑制剂之前使用的剂量。

在服用强 CYP3A4 诱导剂的患者中

如果有替代疗法可用，避免长期同时使用强 CYP3A4 诱导剂（如苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷丁、苯巴比妥）[见警告和注意事项以及药物相互作用]。

不要摄入已知会诱导细胞色素 P450 活性的食物或营养补充剂（例如，圣约翰草（贯叶连翘）。

对于需要用强 CYP3A4 诱导剂治疗的患者，在耐受时将每日卡博替尼剂量增加 40 mg（例如，从 140 mg 到 180 mg 或从 100 mg 到 140 mg 每天）。停用强诱导剂后 2 至 3 天，恢复开始 CYP3A4 诱导剂之前使用的剂量。卡博替尼的日剂量不应超过 180 mg。

3.2. 卡博替尼片剂的推荐剂量

卡博替尼片剂的推荐日剂量为 60 mg。不要与食物一起服用卡博替尼片。指导患者在服用卡博替尼片之前至少 2 小时和之后至少 1 小时不要进食。继续治疗，直到患者不再经历临床获益或经历不可接受的毒性。

吞下整个卡博替尼片。不要压碎卡博替尼片剂。

不要在下一次给药后 12 小时内服用错过的剂量。

在卡博替尼片治疗期间不要摄入已知会抑制细胞色素 P450 的食物（例如，葡萄柚、葡萄柚汁）或营养补充剂。

剂量调整

对于接受手术的患者

在预定手术（包括牙科手术）前至少 28 天停止使用卡博替尼片剂治疗。

对于不良反应

对于 NCI CTCAE 4 级不良反应和 3 级或无法耐受的 2 级不良反应，不能通过减少剂量或支持治疗来控制卡博替尼片剂。

在不良反应消退/改善（即恢复到基线或消退到 1 级）后，按如下方式减少剂量：

• 如果之前每天接受 60 毫克剂量，则以每天 40 毫克的剂量恢复治疗

• 如果之前接受 40 毫克每日剂量，则以每日 20 毫克恢复治疗

• 如果之前接受 20 mg 每日剂量，如果耐受，则恢复至 20 mg，否则，停用卡博替尼片剂

对于以下任何一种情况，永久停用卡博替尼片剂：

• 出现难以控制的瘘管或胃肠道穿孔

• 严重出血

• 动脉血栓栓塞事件（例如，心肌梗塞、脑梗塞）

• 尽管进行了最佳医疗管理，但仍存在高血压危象或重度高血压

• 肾病综合征

• 可逆性后部白质脑病综合征

在同时服用强 CYP3A4 抑制剂的患者中

将每日卡博替尼片剂剂量减少 20 mg（例如，从每天 60 mg 减至 40 mg 或从每天 40 mg 减至 20 mg）。停用强抑制剂后 2 至 3 天恢复开始 CYP3A4 抑制剂之前使用的剂量[见药物相互作用(7)，临床药理学]。

在同时服用强效 CYP3A4 诱导剂的患者中

在耐受时将每日卡博替尼片剂剂量增加 20 mg（例如，从每天 60 mg 增加至 80 mg 或每天从 40 mg 增加至 60 mg）。停用强诱导剂后 2 至 3 天，恢复开始 CYP3A4 诱导剂之前使用的剂量。卡博替尼片剂的日剂量不应超过 80 mg [见药物相互作用 (7)，临床药理学]。

肝功能不全患者

在轻度或中度肝功能损害患者中，将卡博替尼片的起始剂量减至 40 mg，每日一次。有严重肝受损患者不推荐使用卡博替尼片剂[见特殊人群中使用(8.6)，临床药理学]。

4. 禁忌症

没有任何。

5. 警告和注意事项

5.1 出血

卡博替尼发生严重甚至有时致命的出血。与安慰剂相比，卡博替尼治疗患者中≥3 级出血事件的发生率更高（3% 对 1%）。

不要给有近期出血或咯血病史的患者使用卡博替尼。

5.2 穿孔和瘘管

分别在 3% 和 1% 的卡博替尼治疗患者中报告了胃肠 (GI) 穿孔和瘘管。所有病例都很严重，1 处胃肠瘘是致命的 (< 1%)。4% 的卡博替尼治疗患者报告了包括气管/食道在内的非胃肠道瘘管。其中两个（1%）是致命的。

监测患者的穿孔和瘘管症状。在经历穿孔或瘘管的患者中停用卡博替尼。

5.3 血栓事件

卡博替尼治疗导致血栓事件的发生率增加（静脉血栓栓塞：6% 与 3% 和动脉血栓栓塞：卡博替尼治疗和安慰剂治疗患者分别为 2% 与 0%）。

在发生急性心肌梗死或任何其他临床上显着的动脉血栓栓塞并发症的患者中停用卡博替尼。

5.4 高血压和高血压危象

卡博替尼片剂治疗导致治疗中出现的高血压发生率增加。37%（15% ≥ 3 级）卡博替尼片剂治疗的患者和 7.1%（3.1% ≥ 3 级依维莫司）患者报告了高血压。在开始前和卡博替尼片剂治疗期间定期监测血压。对于药物管理未充分控制的高血压，不给卡博替尼片剂；控制后，以减少的剂量恢复卡博替尼片剂。对于不能用抗高血压治疗控制的重度高血压，停用卡博替尼片。尽管进行了最佳医疗管理，但如果有高血压危象或严重高血压的证据，则停用卡博替尼片。

5.5 腹泻

74% 接受卡博替尼片治疗的患者和 28% 接受依维莫司治疗的患者发生腹泻。11% 的卡博替尼片治疗患者和 2% 的依维莫司治疗患者发生 3 级腹泻。对于出现无法耐受的 2 级腹泻或 3-4 级腹泻且无法通过标准止泻治疗治疗的患者，停用卡博替尼片剂，直至改善至 1 级；以减少的剂量恢复卡博替尼片剂。26% 的患者因腹泻而改变剂量。

5.6 掌跖红斑感觉综合征

用卡博替尼治疗的患者中有 50% 发生掌跖红斑感觉综合征 (PPES)，13% 的患者出现严重（≥ 3 级）。对发生无法耐受的 2 级 PPES 或 3-4 级 PPES 的患者停用卡博替尼，直至改善至 1 级；以减少的剂量恢复卡博替尼。

5.7 可逆性后部白质脑病综合征

可逆性后部白质脑病综合征 (RPLS)，一种通过 MRI 特征性发现诊断出的皮质下血管源性水肿综合征，发生在一名 (< 1%) 患者中。对任何出现癫痫、头痛、视力障碍、意识模糊或精神功能改变的患者进行 RPLS 评估。在发生 RPLS 的患者中停用卡博替尼。

5.8 胚胎-胎儿毒性

对孕妇给药时，卡博替尼可能对胎儿造成伤害。在低于推荐人用剂量的暴露下，卡博替尼在大鼠中是胚胎致死的，大鼠骨骼变异和兔内脏变异和畸形的发生率增加。如果在怀孕期间使用该药，或者如果患者在服用该药时怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害[见特殊人群使用]。

5.9 伤口并发症

卡博替尼曾报道伤口并发症。在预定手术前至少 28 天停止使用卡博替尼治疗。手术后根据伤口愈合充分的临床判断恢复卡博替尼治疗。在需要医疗干预的裂开或伤口愈合并发症患者中停用卡博替尼。

5.10 颌骨坏死

1% 的卡博替尼治疗患者发生颌骨坏死 (ONJ)。ONJ 可表现为下颌疼痛、骨髓炎、骨炎、骨侵蚀、牙齿或牙周感染、牙痛、牙龈溃疡或侵蚀、持续性下颌疼痛或牙科手术后口腔或下颌愈合缓慢。在开始卡博替尼之前和卡博替尼治疗期间定期进行口腔检查。就良好的口腔卫生习惯向患者提供建议。对于侵入性牙科手术，如果可能，在预定手术前至少 28 天停止卡博替尼治疗。

5.11 蛋白尿

接受卡博替尼治疗的患者中有 4 名 (2%) 观察到蛋白尿，其中包括一名患有肾病综合征的患者，而接受安慰剂的患者中则没有。在卡博替尼治疗期间定期监测尿蛋白。在发生肾病综合征的患者中停用卡博替尼。

5.12 药物相互作用

避免卡博替尼与强 CYP3A4 诱导剂或抑制剂联合给药 [见剂量和给药方法以及药物相互作用]。

5.13 肝损伤

不建议将卡博替尼用于中度或重度肝功能不全的患者[见特殊人群中的使用]。

6. 药物相互作用

6.1 CYP3A4 抑制剂的作用

给健康受试者服用强 CYP3A4 抑制剂酮康唑（每天 400 毫克，共 27 天）会使单剂量血浆卡博替尼暴露量 (AUC 0-inf ) 增加 38%。服用卡博替尼时避免服用强效 CYP3A4 抑制剂（例如，酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑）[见剂量和给药方法以及警告和注意事项]。

6.2 CYP3A4 诱导剂的作用

给健康受试者服用强效 CYP3A4 诱导剂利福平（每天 600 毫克，共 31 天）可使单剂量血浆卡博替尼暴露量 (AUC 0-inf ) 降低 77%。避免强CYP3A4诱导剂（例如，地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷汀、苯巴比妥、圣约翰草）与卡博替尼长期共同给药[见剂量和给药方法以及警告和注意事项]。

7. 在特定人群中的使用

7.1 孕期使用

怀孕类别 D

根据其作用机制，孕妇服用卡博替尼可能会造成胎儿伤害。在低于推荐人用剂量的暴露下，卡博替尼在大鼠中是胚胎致死的，大鼠骨骼变异和兔内脏变异和畸形的发生率增加。如果在怀孕期间使用该药或如果患者在服用该药时怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。

动物数据

在一项胚胎-胎儿发育研究中，妊娠大鼠在器官形成期间每天给予卡博替尼剂量，与对照组相比，在低至 0.03 mg/kg 的剂量下观察到妊娠丢失增加（AUC 低于人体暴露的 1%）推荐剂量）。结果包括在剂量等于或大于 0.01 mg/kg/天（按推荐剂量的 AUC 计算的人体暴露量的约 0.03%）时出现延迟骨化和骨骼变异。

在器官形成期间每天给予卡博替尼的妊娠兔中，在 3 mg/kg 时发现内脏畸形和变异，包括脾大小减小和肺叶缺失（按推荐剂量的 AUC 约为人暴露量的 11%）。

7.2 哺乳母亲

尚不清楚卡博替尼或其代谢物是否在人乳中排泄。由于许多药物在人乳中排泄，并且由于卡博替尼可能对哺乳婴儿产生严重不良反应，因此应决定是停止哺乳还是停止药物，同时考虑到药物对母亲的重要性。

7.3 儿科使用

尚未研究卡博替尼在儿科患者中的安全性和有效性。

7.4 老年人使用

卡博替尼的临床研究未包括足够数量的 65 岁及以上患者，无法确定他们的反应是否与年轻患者不同

7.5 具有生殖潜力的女性和男性

避孕

在使用卡博替尼治疗期间和治疗完成后长达 4 个月内使用有效的避孕措施。

不孕症

没有关于卡博替尼对人类生育能力影响的数据。在动物研究中，卡博替尼损害了男性和女性的生育能力。

7.6 肝损伤

尚未在有肝受损患者中研究卡博替尼的药代动力学。肝功能损害患者（血清胆红素大于正常上限的 1.5 倍）的数据有限。不建议将卡博替尼用于中度或重度肝功能不全的患者，因为尚未确定安全性和有效性 [参见剂量和给药方法以及警告和注意事项]。

7.7 肾损害

对于轻度或中度肾功能不全的患者，不建议调整剂量。在严重肾功能损害患者中没有使用卡博替尼的经验。