阿帕鲁胺加醋酸阿比特龙和泼尼松对比安慰剂加阿比特龙和泼尼松治疗转移性去势抵抗性前列腺癌 (ACIS)

背景

大多数患有转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 的患者的疾病进展为一致致命的疾病。mCRPC 由激活的雄激素受体和升高的瘤内雄激素共同驱动;然而，目前的护理标准是针对单一雄激素信号机制的治疗。我们旨在研究使用阿帕鲁胺加醋酸阿比特龙的联合治疗，与 mCRPC 中的标准治疗相比，每种治疗都以不同的方式抑制雄激素信号轴。

方法

ACIS 是一项随机、安慰剂对照、双盲、3 期研究，在美国、加拿大、墨西哥、欧洲、亚太地区、非洲和南美洲的 17 个国家的 167 家医院进行。我们纳入了未接受过化疗的 mCRPC 男性(年龄≥18 岁)，他们之前没有接受过雄激素生物合成信号抑制剂的治疗，并且正在接受持续的雄激素剥夺治疗，东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态为 0 或 1，以及简要疼痛量表 – 简表问题 3(即过去 24 小时内最严重的疼痛)得分为 3 或更低。患者被随机分配(1：1) 通过具有置换区组随机化方案(区组大小 4)的集中式交互式网络响应系统，口服阿帕鲁胺 240 mg 每天一次加口服醋酸阿比特龙 1000 mg 每天一次和口服泼尼松 5 mg 每天两次(阿帕鲁胺加阿比特龙-泼尼松组)或安慰剂加醋酸阿比特龙和泼尼松(阿比特龙-泼尼松组)，28 天治疗周期。根据内脏转移的存在与否、ECOG 表现状态和地理区域对随机化进行分层。患者、研究人员、研究团队和申办者对分组不知情。一个独立的数据监测委员会持续监测数据以确保持续的患者安全，并审查疗效数据。主要终点是在意向治疗人群中评估的放射学无进展生存期。所有接受至少一剂研究药物的患者均报告了安全性。本研究已完成，不再招募并注册ClinicalTrials.gov，编号NCT02257736。

发现

从 2014 年 12 月 10 日到 2016 年 8 月 30 日，共招募了 982 名男性(492 名分配至阿帕鲁胺加阿比特龙-泼尼松;490 名分配至阿比特龙-泼尼松)。在主要分析中(中位随访 25·7 个月 [IQR 23·0–28·9])，中位放射学无进展生存期为 22·6 个月(95% CI 19·4-27·4)。阿帕鲁胺加阿比特龙-泼尼松组对比阿比特龙-泼尼松组 16·6 个月 (13·9-19·3)(风险比 [HR] 0·69，95% CI 0·58-0·83;p<0 ·0001)。在更新的分析中(总生存期的最终分析;中位随访 54·8 个月 [IQR 51·5–58·4])，中位放射学无进展生存期为 24·0 个月(95% CI 19·7– 27·5) 与 16·6 个月(13·9–19·3;HR 0·70，95% CI 0·60–0·83;p<0·0001)。最常见的 3-4 级治疗出现的不良事件是高血压(接受阿帕鲁胺联合阿比特龙-泼尼松的 490 名患者中有 82 名 [17%]，接受阿比特龙-泼尼松的 489 名患者中有 49 名 [10%])。195 名(40%)接受阿帕鲁胺联合阿比特龙-泼尼松治疗的患者和 181 名(37%)接受阿比特龙-泼尼松治疗的患者发生了严重的治疗紧急不良事件。阿帕鲁胺联合阿比特龙-泼尼松组的 3 名 (1%) 患者(2 名肺栓塞，1 名心力衰竭)和阿比特龙-泼尼松组的 5 名 (1%) 患者发生了与药物相关的治疗紧急不良事件，并具有致命的结果。 1 次心力衰竭和 1 次心脏骤停、1 次肠系膜动脉闭塞、1 次癫痫发作和 1 次猝死)。

解释

尽管使用了一种有效且成熟的疗法作为对照，但阿帕鲁胺联合阿比特龙-泼尼松改善了放射学无进展生存期。需要进一步研究以确定可能从联合治疗中获益最多的患者亚组，以进一步完善 mCRPC 的治疗。