Taletrectinib 在克唑替尼预处理的 ROS1+ NSCLC 中引起令人鼓舞的反应

根据第 2 阶段的初步数据，研究中的下一代 ROS1/NTRK 抑制剂 taletrectinib (AB-106) 被发现在ROS1阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者中引起令人鼓舞的反应和可接受的毒性特征信任试验 (NCT04395677)。1

在中国临床肿瘤学会 (CSCO) 2021 年年会上公布的结果显示，截至 2021 年 6 月 16 日，taletrectinib 在 21 名初治患者的亚组中引起了 90.5% 的确认客观缓解率 (ORR)克唑替尼 (Xalkori)，疾病控制率 (DCR) 为 90.5% (n = 19/21)。在先前接受克唑替尼治疗的患者子集中 (n = 16)，确认的 ORR 为 43.8% (n = 7)，DCR 为 75.0% (n = 12)。

在克唑替尼预处理亚组中的 3 名患者中检测到ROS1 G2032R 突变，并且所有这些患者都经历了肿瘤消退。具体而言，2 名患者对 taletrectinib 有部分反应，1 名患者病情稳定。

值得注意的是，在入组前有脑转移的 6 名患者中，颅内 (IC) 客观缓解率 (IC-ORR) 为 83.3% (n = 5)。

“我们对中期 2 期数据感到满意，这些数据表明 taletrectinib 是安全且可耐受的，这是一种非常有前途的ROS1融合阳性肺癌患者的新疗法，”肿瘤科主任、医学博士周蔡存在上海肺科医院，在一份新闻稿中说。“在未接受过克唑替尼治疗的患者中，反应似乎特别令人印象深刻，虽然克唑替尼预处理的患者数量有限，但到目前为止，大多数患者仍能从该药物中获益。”

Taletrectinib 是一种选择性的、血脑屏障渗透性的下一代 ROS1/NTRK 抑制剂，其开发用于展示针对ROS1融合以及克唑替尼抗性ROS1突变(主要是 G2032R)的有效活性。2此前，该药物已证明在晚期ROS1融合阳性 NSCLC患者中具有临床活性，这些晚期ROS1融合阳性 NSCLC 对 ROS1 TKI 未治疗或接受过克唑替尼预处理。来自 2 项 1 期试验的数据表明，taletrectinib 在该人群中具有可控的毒性特征。3

正在进行的多中心 2 期试验招募了经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性 NSCLC 患者，这些患者年龄至少为 18 岁，ECOG 体能状态为 0 或 1，并且每个 RECIST v1.1 至少有 1 个可测量的病变标准。通过使用分子检测确定肿瘤组织中的ROS1融合，然后在中心实验室进行确认。

试验由1部分组成。研究的第一部分有一个导入剂量滴定期，其中该药物的日剂量为 400 毫克(n = 3)和 600 毫克(n = 3)。在第 2 部分中，所有患者都接受了每日 600 毫克的 taletrectinib。第 1 组患者是未接受过克唑替尼治疗的患者(n = 60)，第 2 组患者将包括之前接受过克唑替尼治疗的患者(n = 40)。

该试验的主要终点是根据 RECIST v1.1 标准和独立审查委员会 (IRC) 评估的 ORR。关键次要终点包括根据 RECIST v1.1 的 ORR、反应持续时间 (DOR)、无进展生存期 (PFS)、IC-ORR、IC-DOR 和 IC-PFS，以及 IRC 和研究者评估。

2020 年 7 月至 2021 年 4 月期间，共有 40 名患者接受了 taletrectinib。研究参与者的中位年龄为 53.5 岁(范围，32-77)，57.5% 为女性，77.5% 的 ECOG 体能状态为 1，60% 患有 IVB 期疾病，90% 患有腺癌。此外，15% 的患者有脑转移。

25% 的患者之前未接受过治疗，27.5% 仅接受过化疗，17.5% 仅接受过克唑替尼，30% 之前接受过化疗和克唑替尼。

在参加试验第一部分的 6 名患者中，5 名未接受过克唑替尼治疗，1 名之前接受过克唑替尼治疗。在参加第 2 部分的 34 名患者中，16 名未接受过克唑替尼治疗，18 名之前接受过克唑替尼治疗。在所有 21 名未接受克唑替尼治疗的患者中，中心实验室证实了ROS1融合;在接受克唑替尼预处理的 19 名患者中，有 11 名确实如此。

在 2021 年 ASCO 年会上公布的先前结果显示，15 名未接受过克唑替尼治疗的 taletrectinib 患者的 ORR 为 93%(95% CI，68.1%-99.8%)，DCR 为 93%(95% CI，68.1%- 99.8%)。在 5 名接受克唑替尼治疗的患者中，该药物的 ORR 为 60%(95% CI，14.7%-94.7%)，DCR 为 100%(95% CI，47.8%-100%)。

值得注意的是，3 名接受克唑替尼预处理的患者被发现患有携带ROS1 G2032R 突变的肿瘤，并且所有这些患者都被发现使用 taletrectinib 后肿瘤消退。

Tmax 约为 taletrectinib 给药后 3 至 4 小时，发现该药物的暴露增加呈剂量依赖性。在数次给药后第 8 天达到 taletrectinib 的稳态，蓄积率为 2 至 4。

关于安全性，85.0% 的患者经历了所有级别的治疗相关不良反应 (TRAE);12.5% 的人在使用 taletrectinib 时经历了 3 级或更高级别的 TRAE。最常见的毒性包括腹泻(所有级别，55.0%)、恶心(所有级别，35.0%)、呕吐(所有级别，35.0%)、天冬氨酸转氨酶升高(所有级别，57.5%;3 级或更高，10%)、丙氨酸转氨酶升高(所有级别，55%;3 级或更高级别，7.5%)、贫血(所有级别，17.5%)和中性粒细胞计数减少(所有级别，15.0%;3 级)或更高，2.5%)。

“我们很高兴看到在 CSCO 会议上展示了 taletrectinib 的中期 2 期数据，这是中国最权威的临床肿瘤学会议之一，” Innovent Biologics, Inc. 高级副总裁周慧博士在一份新闻稿中表示. “在中国，ROS1阳性患者目前的治疗选择有限。迫切需要新的疗法，而 taletrectinib 具有良好的疗效和安全性结果，这为ROS1融合阳性的 NSCLC患者带来了希望。”