依鲁替尼在 CLL 中显示出优于氯霉素的 7 年持续生存优势

根据该阶段 7 年的随访结果，依鲁替尼 (Imbruvica) 在用于慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者的一线治疗时继续赋予持续的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 益处3 RESONATE-2 试验 (NCT01722487) 在2021 年 CLL 国际研讨会(iwCLL) 期间提出。1

数据显示，依鲁替尼尚未达到中位 PFS，而苯丁酸氮芥则为 15.0 个月(HR，0.160;95% CI，0.111-0.230);这意味着使用 BTK 抑制剂可使进展或死亡风险降低 84%。在 6.5 年时，估计分别有 61% 和 9% 的患者存活并且没有疾病进展。

任何一个治疗组都尚未达到中位 OS，但接受依鲁替尼治疗的患者的死亡风险降低了 49%(HR，0.514;95% CI，0.312-0.848)。5 年时，调查组和对照组的 OS 估计值分别为 83% 和 68%。

“在这项研究中重要的是，在分析的 [几个] 亚组中观察到了 [ibrutinib] 的优势，[例如] 患有大块疾病、IGHV突变和未突变 [疾病] 的患者、有合并症的患者等，”主要研究作者 Tadeusz Robak 医学博士说。“我们在这项研究中证实，该药物对所有 65 岁以上 [年龄] 的 CLL [患者] 效果更好。”

在接受OncLive ®采访时，罗兹医科大学血液学教授兼波兰罗兹哥白尼纪念医院血液学系主任 Robak 讨论了 7 年的安全性和有效性数据。 RESONATE-2 试验检查了 CLL 中的一线依鲁替尼。

OncLive ®：来自 RESONATE-2 研究的一些早期数据是什么?

Robak：[这项研究的第一个结果]于 2015 年发表在新英格兰医学杂志上，[尽管]该研究是 [几年] 前开始的。该研究的名称是 RESONATE-2，与 3 期 RESONATE 试验 [NCT01578707] 形成对比，该试验先前在先前治疗的复发/难治性 CLL 患者中进行 [和评估] 依鲁替尼与奥法木单抗 [Arzerra]。

[RESONATE-2] 是在先前未接受治疗的患者中启动的，主要纳入标准是患者的年龄 [需要] 超过 65 岁。重要的是，排除了 17p 缺失的患者。由于本研究中的对照药是苯丁酸氮芥，这是计划研究时当时的标准治疗方法，我们当时知道，与依鲁替尼相比，苯丁酸氮芥不是该患者人群可接受的药物。

在新英格兰医学杂志发表的文章中，我们展示了依鲁替尼在总缓解率 [ORR]、无进展生存期 [PFS] 和总生存期 [OS] 方面优于苯丁酸氮芥的优势。因此，接受依鲁替尼治疗的患者有 3 个主要参数更好。

接受依鲁替尼治疗的患者的主要担忧是心脏不良反应 [AE] 和出血。与苯丁酸氮芥相比，苯丁酸氮芥的给药时间为 1 年，而依鲁替尼计划给药直至疾病进展或出现不可接受的毒性。这就是患者长期服用该药的原因。在原始出版物中进行了 24 个月的短暂随访后，很明显需要观察接受依鲁替尼治疗的患者。我们可以给药物多长时间?永远，大概。

之前的一份报告[有] 6.5 年的随访，我最初提到的所有参数[仍然偏爱依鲁替尼]，随访时间更长;更长的随访时间并没有改变研究的主要结果。[我们看到] 更好的 ORR 除了在更长的随访后越来越多的完全响应者，以及 OS 和 PFS 的优势。

更长时间的随访发现了什么?

重要的是，经过 5 年的研究，[作出] 修改，不仅按照原计划观察患者 5 年，而是观察 10 年。因此，患者仍在[被]观察。

这是我在 iwCLL 会议期间提交的一份非常重要的报告，因为我们有很长的观察[数据]：患者的中位随访时间为 7 年。【随访时间】75个月至7年;[这意味着][观察时间最长的]患者是那些接受了7年治疗的患者，但那些[随访]时间较短的患者也被包括在内。

我们在 6.5 年观察到，依鲁替尼的 [估计] PFS [率] 为 61%，苯丁酸氮芥仅为 9%;这是一个很大的不同。

这些数据揭示的最有趣的发现之一是什么?

三分之一的患者获得了完全缓解 [CR]。与另一种 CLL 新药 venetoclax [Venclexta] 相比，依鲁替尼 [引起] 白血病的特殊反应。在治疗开始时，我们观察到外周血淋巴细胞增多。我们开始了治疗，但出乎意料的是，我们看到血液中的淋巴细胞或白血病细胞增多。

幸运的是，随着时间的推移，淋巴细胞 [计数] 开始减少，最后，尤其是在像我们研究中的 [我们所拥有的] 等更长时间的观察之后，[我们看到我们可以] 甚至获得 CR。这很重要，因为很少有患者在 [RESONATE-1.] 中获得 CR。

在安全方面发现了什么?

除了血液学 AE 外，依鲁替尼的特殊 AE 是呼吸和心脏并发症，尤其是心房颤动。随着时间的推移，我们观察到的此类并发症较少，这也很重要。这项研究的另一个关键观察结果是，只有 12% 的接受依鲁替尼治疗的患者在服用该药物后出现进展。

在 RESONATE-2 中，23% 的患者因 AE 停止 [使用依鲁替尼] 治疗。[当查看] 接受依鲁替尼治疗的患者总数时，当我们分析本报告的结果时，大多数患者正在接受治疗。因此，经过 7 年的随访，一半的患者仍在服用该药。[其他]一半[停产]主要是由于毒性。

您能谈谈关于依鲁替尼停药后结果的了解吗?

在 19 名患者中观察到依鲁替尼停药和后续治疗。9 名患者接受了化学免疫治疗，这些 [选项] 包括氟达拉滨环磷酰胺，加利妥昔单抗 [Rituxan];苯达莫司汀/利妥昔单抗;[和长春新碱加利妥昔单抗]。2 名患者仅接受化疗，7 名患者接受了新药，其中 4 名接受了 venetoclax 治疗。一些患者接受了 venetoclax 加利妥昔单抗 [作为依鲁替尼之后的第二个后续或较晚的治疗线]。

值得注意的是，在停用依鲁替尼的患者中，无需立即治疗直至病情进展。一些患者尽管停止了治疗，但仍处于良好的缓解状态，没有进展，不需要[后续]治疗。

这项研究的下一步是什么?

这些是我们在 7 年随访后的主要观察结果。带有我们 6.5 年观察结果的论文[已经]提交出版，这个[报告]可能会[在未来]发表。