恩曲替尼在 ROS1 阳性 NSCLC 中的长期临床获益

根据对 3 项临床试验的综合分析的更新，酪氨酸激酶抑制剂 entrectinib 治疗 ROS1 阳性非小细胞肺癌患者(包括中枢神经系统转移患者)可能会带来持续的临床益处。

根据最新的研究报告，酪氨酸激酶抑制剂 entrectinib (Rozlytrek) 治疗ROS1阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，包括中枢神经系统转移癌 (CNS)患者，可能会带来持续的临床益处 。 3 项临床试验的综合分析。

在多项研究中，entrectinib 被证明可安全有效地治疗局部晚期或转移性ROS1 融合阳性 NSCLC患者 ，导致 FDA 批准在这种情况下使用 entrectinib。更新后的综合分析评估了 1 期 ALKA-372-001 试验 (NCT02097810)、1 期 STARTRK-1 研究 (NCT02097810) 和 2 期 STARTRK-2 (NCT02568267) 的数据，以确定使用恩曲替尼是否仍然有益在更大的患者队列和更长的随访中。

汇总分析包括 161 名 18 岁或以上患有转移性或局部晚期实体瘤的ROS1融合患者。入选者的 ECOG 体能状态为 0、1 或 2。接受过先前治疗的患者被允许接受，但先前接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者除外。还要求个体在基线和治疗开始后至少 6 个月的随访中具有可测量的疾病。Entrectinib 以至少 600 mg 的每日一次剂量给药。

在基线时，对患者的特征、疾病状态和中枢神经系统 (CNS) 的转移性疾病进行筛查。患者的中位年龄为 54.0 岁(范围，20-86 岁)，64.6% 为女性。研究中的大多数患者是亚洲人 (45.3%)，其次是白人 (44.1%)。大多数患者的 ECOG 体能状态也为 1 (49.0%)。在患者病史方面，62.7% 的筛查患者从不吸烟。基线时发现的最高组织学为 97.5% 的腺癌，但有 1 名患者患有腺鳞癌，其中 3 名患者没有信息。

纳入分析的大多数患者至少接受过 1 种既往治疗 (39.8%)，但也有大量新诊断患者 (37.3%)，23.0% 的患者至少接受过 2 种既往治疗。化疗是最常见的既往治疗，68.3% 的研究人群接受了化疗。

超过三分之一的患者 (34.8%) 在基线时出现 CNS 转移。大多数病变无法测量，但 7.5% 的 CNS 转移患者具有可测量的疾病。也有大量患者 (46.4%) 曾接受过脑部放射治疗，而且对于大多数患者而言，综合分析是在他们最后一次脑部放射治疗后不到 2 个月开始的。

该分析通过盲法独立委员会审查 (BICR) 调查了客观缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DOR)。此外，每个 BICR 的无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS) 和安全性被评估为关键的次要终点。根据研究方案，如果 50% 的人群达到客观反应，则结果有利于主要终点。

研究中ROS1阳性 NSCLC患者接受 entrectinib 治疗的中位持续时间为 10.7 个月(四分位距，6.4-17.7)。治疗导致大多数接受治疗的患者的肿瘤大小减小，ORR 为 67.1%(95% CI，59.3%-74.3%)，达到了研究的主要终点。研究中对 entrectinib 的反应包括 8.7% 的患者的完全反应和 58.4% 的患者的部分反应。此外，8.7% 的研究人群疾病稳定。

在包括CD74和SLC34A2在内的多个融合伙伴中观察到对 entrectinib 的反应，ORR 分别为 72.9%(95% CI，60.9%-82.8%)和 57.1%(95% CI，34.0%-78.2%)。

研究人员指出，反应发生在治疗过程的早期，中位反应时间为 0.95 个月(范围，0.7-26.6)。总体人群的中位 DOR 为 15.7 个月(95% CI，13.9-28.6)，12 个月 DOR 率为 63%。

值得注意的是，基线时 CNS 转移患者对 entrectinib 的反应与总体人群相似，ORR 为 62.5%。颅骨转移患者也有持久的反应，12 个月的 DOR 率为 55.0%。基线 CNS 转移患者的颅内 ORR 为 79.2% (95% CI, 57.9%-92.9%)。

截至数据截止日期，研究中有 36 例疾病进展和 12 例死亡。然而，大部分人群保持无进展生存期，中位 PFS 为 15.7 个月(95% CI，11.0-21.1)。在 CNS 人群中，中位 PFS 为 8.3 个月(95% CI，6.4-15.7)。OS 数据尚不成熟，但在 12 个月时，OS 率为 81%。

超过 93% 的ROS1融合阳性研究人群(n = 210)经历了任何级别的治疗相关不良事件(TRAE)。大多数事件的严重程度为 1 或 2 级，包括最常见的味觉障碍 (42.9%)、头晕 (34.3%) 和便秘 (31.4%)。在患者中也观察到 3 级或更高级别的 TRAE，最常见的是体重增加 (8.1%)、丙氨酸转氨酶增加 (3.3%) 和腹泻 (2.9%)。值得注意的是，3.3% 的患者经历了 4 级 TRAE。

研究中严重 AE 的病例并不常见，但在观察到的病例中，最常见的是发热 (1.4%)、认知障碍 (1.0%) 和呕吐 (1.0%)。

7.6% 的患者出现治疗中断，这主要与呼吸事件有关。此外，29.0% 的患者需要减量，30.5% 的患者需要停药。