Repotrectinib(洛普替尼、TPX-0005、瑞波替尼)在 ROS1+ 转移性 NSCLC 中显示出早期临床活性

根据正在进行的第 2 阶段扩展 1 队列的最新初步结果，下一代 ROS1 和 TRK 酪氨酸激酶抑制剂 repotrectinib 的治疗保持良好的客观反应，并且在 ROS1 融合阳性非小细胞肺癌患者中是可以耐受的。 1/2 期 TRIDENT-1 临床试验。

根据最新的初步报告，新一代 ROS1 和 TRK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) repotrectinib (TPX-0005) 的治疗保持良好的客观反应，并且在ROS1融合阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者中是可以耐受的 正在进行的 1/2 期 TRIDENT-1 临床试验 (NCT03093116) 的 2 期扩展 1 (EXP-1) 队列的结果。1

“初步的 TRIDENT-1 数据非常令人鼓舞，并支持 repotrectinib 作为ROS1阳性晚期 NSCLC的潜在同类最佳治疗方法 ，”医学博士 Byoung Chul Cho 在国际癌症协会提供的数据介绍中表示。肺癌研究 2020 年世界肺癌大会 (WCLC)。

2020 年 8 月报告了来自 TRIDENT-1 试验 1 期 11 名患者队列的早期 中期数据，显示总体客观缓解率 (ORR) 为 91%(95% CI，59%-100%)和 86%在未使用 ROS1 TKI 并接受推荐的 2 期剂量的 repotrectinib 的患者中。该队列中的中位缓解持续时间为 23.1 个月(95% CI，5.6 至未达到 [NR])。中位无进展生存期为 24.6 个月(95% CI，7.2 至 NR)。2

EXP-1 队列包括 55 名 ROS1 TKI 初治ROS1 融合阳性晚期 NSCLC患者 。该队列中的患者的中位年龄为 58 岁(范围，30-76)。60% 的人群的 ECOG 体能状态为 1，20% 的人群之前使用过化疗。在 TRIDENT-1 研究的第一阶段，该队列的 ORR 为 86%(95% CI，42%-100%)。可评估 15 名数据截止日期为 2020 年 12 月 31 日的患者的初步 2 期数据。

基于 2 次基线后扫描，Cho 解释说，在所有接受 repotrectinib 治疗的患者中都观察到了肿瘤缩小形式的临床活动。EXP-1 队列中确认的 ORR 为 93%(95% CI，93%-100%)。截至数据截止，来自 EXP-1 的第 16 名患者有未经证实的部分反应，正在等待基于第二次基线后扫描的确认。当与 1 期治疗的 7 名患者的数据合并时，该队列的确认 ORR 为 91%(95% CI，71%-99%)。

EXP-1 队列(n = 22)的 1 期和 2 期汇总数据显示，2 名 1 期患者和 14 名 2 期患者仍在接受治疗。在第 1 阶段接受 repotrectinib 治疗的患者中，57% 的患者继续接受治疗超过 30 个月。第一阶段的中位治疗时间为 30.9 个月(范围，10.9-37.3)，正在进行的研究的第二阶段部分为 5.3 个月(范围，3.7+ 至 10.9+)。

在所有队列(n = 185)中接受第 1 期和第 2 期治疗的患者的综合安全性数据显示，repotrectinib 在ROS1 融合阳性晚期 NSCLC患者中具有良好的耐受性 。迄今为止观察到的大多数治疗相关不良事件 (TRAE) 为 1 级或 2 级，没有一个高于 3 级。 事实上，大多数治疗相关不良事件 (TEAE) 仅为 1 级 (79%) . 最常见的 TEAE(≥15% 的患者)是轻度头晕(58.4%)。头晕没有导致任何患者停止治疗。

17.8% 的患者因 TEAE 而减少剂量。此外，8.6% 的患者因 TEAE 停止治疗。

开放标签、多中心、首次人体 TRIDENT-1 研究继续评估 repotrectinib 在 ROS1 融合阳性晚期 NSCLC 以及 NTRK 融合阳性疾病患者中的治疗。该研究包括 6 个 EXP 队列，他们正在评估 ORR 的主要终点以及次要终点，包括 DOR、临床受益率、PFS、总生存期和颅内 ORR。

作为ROS1融合阳性人群的一部分，EXP-2 队列包括 60 名先前接受过 1 种 ROS1 TKI 和铂类化疗的患者。该队列的一部分(n = 5)在研究的 1 期部分的 ORR 为 40%(95% CI，5%-58%)。EXP-3 中的 40 名患者之前接受过 2 种 ROS1 TKI 治疗，但未接受化疗。根据 5 名患者的数据，在第 1 阶段，EXP-3 队列的 ORR 也为 40%(95% CI，5%-58%)。最后一组 ROS1 融合阳性疾病患者来自 EXP-4，是一组 60 名接受过 1 次先前 ROS1 TKI 且未接受过化疗的个体。来自 EXP-4 的 6 名患者的 1 期数据显示 ORR 为 67%(95% CI，22%-96%)。

TRIDENT-1 中包括两个NTRK融合患者队列 。EXP-5 中的 55 名患者对 TRK TKI 没有反应，到目前为止，尚未报告这些患者的反应数据。EXP-6 包括 40 名接受过 TRK TKI 治疗的患者。根据 6 名患者的数据，在第 1 阶段，EXP-6 队列的 ORR 为 50%(95% CI，12%-88%)。

目前，TRIDENT-1是招募患者无论是ROS1融合-或NTRK来自世界各地的90位融合阳性晚期NSCLC。在 WCLC 的演讲中，Cho 解释说“与 1 期数据一致，更新的 2 期数据继续支持 [患者] TKI 初治 ROS1阳性 NSCLC 的强大临床活动。” TRIDENT-1 的初步结果促使 FDA 授予 repotrectinib 突破性疗法指定，这可能会加快该药物的开发和监管审查，即 FDA 批准 repotrectinib 用于治疗 ROS1阳性转移性非小细胞肺癌的申请。