洛普替尼(Repotrectinib、TPX-0005、瑞波替尼)在未治疗和溶剂前突变 ROS1 重排的非小细胞肺癌中表现出有效的抗肿瘤活性

目的：虽然一线克唑替尼治疗导致ROS1 +肺癌的临床获益，但克唑替尼耐药 ROS1-G2032R (ROS1 G2032R ) 突变和中枢神经系统 (CNS) 进展的高患病率代表了治疗挑战。在这里，我们在ROS1 +患者来源的临床前模型中研究了 repotrectinib 的抗肿瘤活性，repotrectinib 是一种新型的下一代 ROS1/TRK/ALK-酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 。

实验设计：在ROS1 +患者衍生的临床前模型(包括初治和 ROS1 G2032R模型)中评估了repotrectinib 的抗肿瘤活性，并在参加正在进行的 I/II 期临床试验 ( NCT03093116 ) 的患者中得到进一步证实。在脑转移小鼠模型中评估了 repotrectinib 的颅内抗肿瘤活性。

结果：与临床上可用的克唑替尼、色瑞替尼和恩曲替尼相比，Repotrectinib 在未经治疗的YU1078 中有效地抑制了体外和体内肿瘤生长和 ROS1 下游信号。尽管在 YU1078 衍生的异种移植模型中 repotrectinib 和劳拉替尼之间的肿瘤消退具有可比性，但 repotrectinib 显着延迟了停药后肿瘤复发的发生。此外，repotrectinib 在中枢神经系统中具有显着的抗肿瘤活性，具有有效的血脑屏障穿透特性。值得注意的是，显示出repotrectinib选择性和有效的体外和体内抗ROS1活性G2032R. 在参加正在进行的临床试验的患者中观察到的 repotrectinib 的全身和颅内活性支持这些发现。

结论： Repotrectinib 是一种新型的下一代 ROS1-TKI，对未治疗和 ROS1 G2032R具有更高的效力和选择性，具有有效的 CNS 渗透。我们的研究结果表明，repotrectinib 在一线治疗和进展为既往 ROS1-TKI 后均有效。