洛普替尼(Repotrectinib、TPX-0005、瑞波替尼)的安全性和初步临床活性

背景： Repotrectinib 是下一代 ROS1/TRK/ALK TKI，其抑制 ROS1 的效力比克唑替尼高 90 倍以上。临床前研究表明，repotrectinib 对所有已知的 ROS1 融合阳性耐药突变具有强大的激酶抑制活性，包括最常见的 ROS1 溶剂前沿突变 (SFM) G2032R。方法：在这项正在进行的 1 期研究 (NCT03093116) 中，患有晚期ROS1/TRK/ALK + 实体瘤的TKI 初治和 TKI 难治性(≥1 TKI)患者(pts)接受了 repotrectinib 治疗。终点包括安全性、PK 和确认的总体反应 (cORR)。对参与研究的所有患者(n = 75)进行了安全性分析，并对ROS1+ NSCLC 患者(n = 28)进行了疗效分析。

结果：截至 2018 年 10 月 31 日，75 名患者接受了 repotrectinib 治疗，剂量水平为 40 mg QD 至 200 mg BID。大多数 AE 是可控的并且等级 (Gr) 1-2。常见 (> 20%) 治疗相关 AE 为头晕 (49%)、味觉障碍 (48%)、感觉异常 (28%) 和便秘 (20%)。发生四种 DLT(Gr3 呼吸困难/缺氧(n = 1);160 mg BID 时 Gr2(n = 1)和 Gr3(n = 1)头晕，240 mg QD 时 Gr3 头晕(n = 1))发生并用剂量修改。尚未达到 MTD。既往 TKI 治疗的中位数为 1 (0-3)，所有 TKI 初治患者和 83% 的 TKI 预治疗患者接受了既往化疗。在 10 个可评估的 TKI-naïve ROS1+ 中NSCLC 患者，通过盲法中央审查 (BCR) 确认的 ORR 为 90% (95% CI 56 – 100)，未达到中位缓解持续时间 (DOR)((范围 5.5+ – 14.9+ 个月 (mos))。在 18 个 TKI 中- 预先治疗的患者，BCR 确认的 ORR 为 28%(95% CI 10 – 54)，DOR 为 10.2 个月。亚组分析显示 9 名先前 TKI 患者的 cORR 为 44%(95% CI 14 – 79)，并以160 mg QD 或以上。在基线时具有可测量的中枢神经系统靶病变的 7 名患者中，颅内 ORR 为 3/3(100%)，TKI 初治患者和 2/4 患者的 DOR(5.5+;7.2+;14.85+mo) (50%)在 TKI 预处理的患者中分别具有 DOR(5.5+;14.8+，mo)。

结论： Repotrectinib 耐受性良好，并在ROS1患者中表现出令人鼓舞的总体和颅内临床活性融合阳性非小细胞肺癌。第 1 阶段的注册继续进行，直到确定 RP2D。计划进行全球第二阶段研究