洛普替尼(Repotrectinib、TPX-0005、瑞波替尼)在 ROS1 和 NTRK 驱动的肿瘤中引起令人鼓舞的反应率

根据 2 期 TRIDENT-1 试验的中期数据，无论先前是否接受过 TKI治疗，使用 repotrectinib (TPX-0005) 治疗都会在ROS1或NTRK驱动的肿瘤患者中产生良好的反应。1

“我们对 TRIDENT-1 2 期研究的早期中期数据感到非常鼓舞，因为它们重申了我们的信念，即 repotrectinib 有可能成为ROS1或NTRK驱动的肿瘤患者(包括患者)的同类最佳治疗方法谁是 TKI 天真和 TKI 预处理，“Athena Countouriotis，医学博士，转折点治疗公司的总裁兼首席执行官，在新闻稿中说。

接受该药物治疗的前 39 名患者包括在早期数据集中;数据截止日期为 2020 年 7 月 10 日。患者必须至少进行 1 次基线后扫描才能纳入分析。根据 RECIST v1.1 标准和医生评估，通过至少 28 天后的后续扫描确认对治疗的反应。中位随访时间为 3.6 个月，中位治疗持续时间为 3.7 个月。

在总共 7 名先前未接受过 TKI 治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中，6 名获得了确认的反应 (CR)。该人群报告的客观缓解率为 86%，缓解持续时间 (DOR) 范围为 0.9+ 个月至 2.0+ 个月。

值得注意的是，所有对治疗有反应的患者在数据截止时仍然有反应。此外，自截止以来，该组中的第七名患者据报道有未经证实的部分反应;该患者仍在使用 repotrectinib，并将接受确认扫描。

在总共 5 名ROS1阳性 NSCLC患者中，先前接受过 1 种 TKI 治疗而未接受化疗，其中 4 名患者对 repotrectinib 获得 CR。该患者群体的 ORR 为 67%，DOR 范围为 1.0+ 个月至 5.7+ 个月。在数据截止时，所有获得 CR 的患者仍然有反应。

在总共 10 名预先接受过 2 种 TKI 和化疗的预先治疗的ROS1阳性 NSCLC 患者中，未观察到研究药物的客观反应。然而，这些患者中有一半(n = 5)病情稳定。

Turning Point Therapeutics, Inc 建议对扩展队列 3 进行修订，以根据在该四线队列中观察到的 repotrectinib 有限的活性取消对先前化疗的要求。该公司打算仅支持该队列中正在接受三线治疗的患者。该研究的数据监测委员会同意继续对队列进行建议的更改。

在 5 名ROS1阳性 NSCLC患者中，之前接受过 2 种 TKI 治疗但未接受化疗，其中 2 名经历了 repotrectinib 的 CR。该队列中报告的 ORR 为 40%。在数据截止时，两名获得 CR 的患者继续对治疗产生反应，持续时间为 1.9+ 个月。

最后，在 6 名NTRK阳性实体瘤患者之前接受过 TKI 治疗，一半 (n = 3) 使用 repotrectinib 获得 CR;该人群的 ORR 为 50%，DOR 范围为 1.7+ 个月至 3.6+ 个月。在数据截止时，所有 3 名患者都继续有反应。

在TRIDENT-1 试验的第一阶段，研究人员试图确定单药 repotrectinib 的最大耐受剂量和/或推荐的第二阶段剂量，用于 TKI 初治和难治性晚期ALK / ROS1 / NTRK阳性固体患者肿瘤。次要终点包括安全性、药代动力学和初步抗肿瘤功效。2

在试验中，患有多个实体瘤的患者接受了治疗;大多数患者(83%)患有非小细胞肺癌。参与者的中位年龄为 52 岁，之前接受过全身治疗的中位数为 2。67% 的患者之前接受过 ROS1 TKI，而 90% 之前接受过化疗。

在第 19 届世界肺癌大会期间报告的先前结果显示，TKI 初治者的 ORR 为 80%，TKI 难治者的 ORR 为 18%。截至 2018 年 7 月 13 日的数据截止，共有 72 名患者接受了多个剂量水平的 repotrectinib 治疗，包括：40 mg 每天一次(n = 13)、80 mg 每天一次(n = 12)、160 mg每日一次 (n = 23)、240 毫克每日一次 (n = 10)、160 毫克每日两次 (n = 12) 和 200 毫克每日两次 (n = 2)。

从研究的第1阶段部分更新的数据，与2019年7月22的数据截止，显示出91%ORRs在ROS1阳性队列谁在为TKI初治，36%ROS1阳性队列谁收到先前治疗在接受 1 种 TKI 和化疗的情况下，50% 的ROS1阳性队列接受了既往未接受化疗的 TKI 治疗，0% 的ROS1阳性队列接受了 2 种之前未接受化疗的 TKI 治疗，33% 的NTRK阳性队列接受了预处理与 TKI。

共有 39 名ROS1和NTRK阳性疾病患者被纳入初步安全性分析。患者开始的剂量为每天 160 毫克;然后，根据研究方案中定义的剂量滴定方法，90% 的患者在 14 天后升级，接受每天两次 160 毫克的 repotrectinib。

发现该药物耐受性良好，大多数治疗中出现的不良反应 (TEAE) 报告的严重程度仅为 1 级或 2 级。25% 或更多参与者报告的毒性包括头晕 (62%)、疲劳 (39%)、便秘 (33%)、味觉障碍 (33%) 和呼吸困难 (28%)。没有报告 3 级头晕病例，也没有出现头晕的患者最终停止治疗。没有报告 4 级或 5 级 TEAE。

“此外，我们最近收到了 FDA 的反馈，这些反馈可能为获得潜在批准提供了更快的途径，包括将接受推荐剂量 repotrectinib 治疗的研究 1 期部分患者与在 2 期部分治疗的患者合并，以及队列样本量修改，”Countouriotis 补充道。“因此，我们正在修改 TRIDENT-1 研究样本量并添加新的中期分析，以支持我们的两个 ROS1 阳性 TKI 预处理患者队列的批准。我们现在预计在 2021 年初提供总体研究时间表的更新。”