洛普替尼(Repotrectinib、TPX-0005、瑞波替尼)是下一代 ROS1/TRK/ALK 抑制剂

使用对 ALK、ROS1 或 TRKA-C 具有活性的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 可以为患有多种携带 ALK、ROS1 或 NTRK1-3 重排的肿瘤的患者带来显着的临床益处;然而，抵抗总是在发展。

靶向激酶结构域突变的出现代表了获得性耐药的主要机制。ALK G1202R、ROS1 G2032R 或 D2033N、TRKA G595R 和 TRKC G623R 等溶剂前沿取代是这些机制中最顽固的。Repotrectinib (TPX-0005) 是一种设计合理的低分子量大环 TKI，对 ROS1、TRKA-C 和 ALK 具有选择性和高效性。重要的是，repotrectinib 在体外和体内表现出针对各种溶剂前沿取代的活性。

作为概念的临床证明，在正在进行的首次人体 1/2 期试验中，Repotrectinib 在体外抑制 Ba/F3 细胞的增殖，并且在表达 Ba/F3 Cd74-Ros1-WT 或 Cd74-Ros1-G2032R 异种移植肿瘤的小鼠中肿瘤体积减少。此外，Repotrectinib 抑制 Stat5 磷酸化，在 SET2 细胞中的 IC50 为 158 nM，在 H2228 细胞中抑制 Src 磷酸化，IC5​​0 为 89 nM[213].

Repotrectinib 已经进行了三项临床试验：一项针对非小细胞肺癌 (NCT 04772235) 的 I 期临床试验和两项针对实体瘤、淋巴瘤和中枢神经系统肿瘤 (NCT) 中携带 Alk、Ros1 或 Ntrk1-3 突变的儿科患者的 II 期临床试验04094610)，以及携带 Alk、Ros1、Ntrk1、Ntrk2 或 Ntrk3 基因重排的晚期实体恶性肿瘤成人患者 (NCT 03093116)