FDA 授予洛普替尼(Repotrectinib、TPX-0005、瑞波替尼)突破性疗法指定用于NTRK + TKI预处理的晚期实体瘤

FDA 已授予 repotrectinib 突破性疗法认定，作为具有NTRK基因融合的晚期实体瘤患者的潜在治疗选择，这些患者在接受 1 或 2 种先前的 TRK TKI 治疗后进展，无论是否接受过先前的化疗，并且没有令人满意的替代选择。1

Turning Point Therapeutics Inc. 宣布计划在与监管机构的 B 类会议上讨论可能注册用于该人群的药物的下一步计划，该会议预计将于 2022 年上半年举行。

Repotrectinib 是一种由ROS1、TRK和ALK 组成的小型大环 TKI 。2该试剂被开发用于有效结合活性激酶构象并避免来自几个临床抗性突变的空间干扰。假设该试剂的紧凑和刚性结构允许在激酶的 ATP 结合口袋中进行更深的结合，并可能规避已知会导致对较大激酶抑制剂的抗性的空间推断。

此前，repotrectinib 被授予突破性疗法指定，用于治疗ROS1阳性转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)且未接受 TKI 治疗的患者。3来自 1/2 期 TRIDENT-1 试验(NCT03093116) 的数据表明，该药物在该患者群体中引发了令人鼓舞的客观反应，且耐受性可接受。4,5

共有 15 名患者参加了该试验的 2 期部分，初步疗效分析的数据表明，repotrectinib 经医生评估后得出的客观缓解率为 93%(95% CI，68%-100%)。在从试验的 1 期和 2 期部分汇集的总共 22 名患者中，该药物的确认 ORR 为 91%(95% CI，71%-99%)。

在数据截止日期 2020 年 12 月 31 日，该试验的初步中期疗效更新包括 22 名ROS1阳性、TKI 初治 NSCLC 患者，这些患者从研究的 1 期部分合并，并按或高于推荐的剂量给药2 期剂量，以及已完成至少 2 次基线后扫描的 2 期部分剂量。对于试验的第 2 阶段部分，通过医生评估确定反应。

在研究的第 2 阶段部分接受治疗的 15 名患者中，1 名无反应者继续接受 repotrectinib 治疗并病情稳定;该患者的肿瘤也减少了 13%。此外，在数据截止日期时对治疗实现部分缓解 (PR) 的 14 名患者中有 1 名转化为确认的完全缓解。

对 repotrectinib 的反应持续时间从 1.3+ 个月到 7.4+ 个月不等，治疗持续时间从 3.7+ 个月到 10.9+ 个月不等。15 名患者中有 14 名继续接受该药剂。截至数据截止日期，另外 1 名患者(未包括在确认的 ORR 中)的 PR 未确认，继续接受 repotrectinib，并正在等待确认扫描。

截止日期为 2020 年 7 月 10 日的先前第 2 阶段数据表明，在总共 7 名患者中，使用 repotrectinib 确认的 ORR 为 86%(95% CI，42%-100%)。

该药物的安全性在试验的两个阶段共 185 名患者中进行了评估，更新使用的截止日期为 2020 年 10 月 30 日。在研究的两个部分中，Repotrectinib 的耐受性普遍良好，治疗 -紧急不良反应 (TEAE)，包括头晕 (58%)、味觉障碍 (43%)、便秘 (32%)、呼吸困难 (31%)、疲劳 (27%)、感觉异常 (25%)、贫血 (22%)、恶心 (20%) 和肌肉无力 (16%)。

使用 repotrectinib 报告了 4 例 3 级头晕 (2%)，尽管这些病例均未导致停用该药。由于毒性而改变剂量的情况很少见。18% 的患者经历了导致剂量减少的 TEAE，9% 的患者经历了导致停药的毒性。

值得注意的是，repotrectinib 经历的大多数治疗相关 AE (TRAE) 的严重程度为 1 级或 2 级。未观察到 4 级或 5 级 TRAE。

Repotrectinib 已在以下患者中获得 4 项快速通道指定：

那些有ROS1阳性晚期NSCLC谁是ROS1 TKI天真

那些有ROS1阳性晚期NSCLC谁收到1条事先铂类化疗线和1日前ROS1 TKI

那些有ROS1阳性晚期NSCLC谁用1之前ROS1 TKI预处理，恕不另行铂类化疗

那些具有NTRK阳性晚期实体瘤谁经历疾病进展至少1条现有化疗线和1或2周现有TRK的TKI后谁没有令人满意的替代方案

该药物还在 2017 年获得了孤儿药称号。