阿昔替尼治疗肾癌的效果

阿昔替尼(axitinib)是血管内皮生长因子受体 1、2 和 3 的强效选择性抑制剂，已被批准用于晚期肾细胞癌 (RCC) 的二线治疗。评估了阿昔替尼群体药代动力学和药代动力学/药效学关系。在 17 项试验中使用来自 383 名健康志愿者、181 名转移性 RCC 患者和 26 名其他实体瘤患者的汇总数据的非线性混合效应模型，通过具有一级吸收和滞后时间，估计平均全身清除率 (CL) 为 14.6 L/h，中心分布容积 (Vc) 为 47.3 L。在测试的 12 个协变量中，年龄超过 60 岁和日本种族与 CL 降低有关，而 Vc随着体重增加。然而，基于这些协变量预测的暴露变化幅度并不保证剂量调整。多变量 Cox 比例风险回归和逻辑回归分析表明，在转移性 RCC 患者中，较高的暴露和舒张压与较长的无进展生存期和总生存期以及较高的部分反应概率独立相关。这些发现支持阿昔替尼剂量滴定以增加耐受阿昔替尼的患者的血浆暴露，并且还证明舒张压是疗效的潜在标志物。

当前的回顾性分析扩展了先前的探索性分析(使用来自 12 项临床试验的数据)，以开发阿昔替尼(axitinib)的综合人群 PK 模型并确定导致阿昔替尼处置变异的因素。这里开发的阿昔替尼 PK 模型证实了关于食物影响的个体临床试验的结果。在测试的 12 个协变量中，年龄 > 60 岁、日本种族和吸烟状况对阿昔替尼全身 CL 和体重对 Vc有显着影响。然而，重量对 Vc 的影响被认为对总体阿昔替尼血浆暴露几乎没有影响。对于 60 岁以上的人或日本人，可能会出现更高的暴露量。先前在健康、年轻的白人和日本受试者中进行的阿昔替尼 PK 的正式比较表明，这两组之间的阿昔替尼 PK 没有差异。由于这项汇总的人群 PK 分析包括总体体重较低且往往比其他患者年长的日本患者，因此尚不清楚观察到的对日本种族血浆暴露的影响是否可能被研究数据集中的人口统计不平衡所混淆。最终模型还预测，与不吸烟者或戒烟者相比，活跃吸烟者的 CL 更大。然而，这种影响的估计精度差异很大，可能是由于数据集中的活跃吸烟者数量很少 (3%)，因此需要在更大的人群中进行额外的测试才能得出明确的结论。

肾(基于 CrCL)或肝(基于 AST、ALT 和胆红素)功能对阿昔替尼的处置没有影响并不奇怪，因为参加这些临床试验的受试者在研究开始时需要具有正常的肾和肝功能.使用 Child-Pugh 分类(一种更全面的肝功能评估)在轻度和中度肝功能损害受试者中进行的正式肝功能损害研究表明，与正常肝功能相比，轻度肝损害不会改变阿昔替尼的暴露量。然而，中度肝受损受试者的暴露量增加了 2 倍，需要在这些患者中调整阿昔替尼的剂量。

虽然4个协变量日种族，体重，年龄> 60岁，并且主动吸烟者-被鉴定为具有上阿昔替尼PK一个显著效果，包容这些协变量导致了IIV的适度减少为CL和VÇ从64%分别为 60% 和 44% 到 40%(从基础模型到最终模型)。因此，包含协变量虽然根据建模确定显着，但几乎没有(<5%)解释观察到的阿昔替尼 PK 的高变异性。因此，这些协变量效应不被认为具有临床意义，也没有必要根据这些协变量调整阿昔替尼的剂量。需要额外的研究来阐明在 axitinib PK 中观察到的变异性的来源。

使用来自 3 个 mRCC II 期试验的汇总数据评估了阿昔替尼(axitinib)暴露、dBP 升高和疗效之间的关系。在多变量模型中预测 PFS 的预后因素是性别、索拉非尼难治性患者、低 ECOG PS 和低血红蛋白。除性别外，它们还可以预测 OS。在该分析中，未发现校正血清钙水平(之前被确定为二线 mRCC中的预后因素之一)对生存率具有预测作用。一个可能的解释可能是相对较高比例的患者 (n = 145/168) 具有正常的血清钙值。

总之，当前的群体PK分析发现年龄超过60岁，主动吸烟者对阿昔替尼全身CL统计学显著影响，而体重的影响VC ^.然而，没有任何协变量效应显着降低与阿昔替尼 PK 相关的变异性。因此，不需要根据这些协变量调整阿昔替尼的剂量。预后因素的评估将性别、既往治疗、ECOG PS 和血红蛋白确定为 mRCC 患者的重要危险因素。这些风险因素可能有助于晚期 mRCC 患者前瞻性研究的临床试验设计。在 PK/PD 分析中，增加阿昔替尼 AUC 与更长的 PFS 和 OS 以及 mRCC 患者部分反应的可能性更高。观察到的阿昔替尼 PK 变异性表明，一些患者在 5 mg 每天两次的起始剂量下仅达到低于治疗水平的血浆浓度。在这些患者中，剂量增加超过 5 mg bid 可能有理由增加血浆暴露，只要患者耐受该药物，这反过来又会导致临床益处的改善。此外，dBP 被证明是临床疗效的独立预测因子，可能不仅仅是阿昔替尼暴露量较高的反映。基于这些发现，药物引起的血压升高可能是药物活性的早期指标，可作为潜在的标志物。