阿比特龙为什么会耐药？

一些数据表明对泽珂/阿比特龙的抗性可以通过直接靶向 AR 来克服。MDV3100 是一种有效的 AR 拮抗剂，它可能能够克服全长 AR以及增强全长 AR作用的 AR 剪接变体转录增加的影响。最近，制造商发布了独立数据监测委员会对 MDV3100 与安慰剂在先前接受多西他赛治疗的去势抵抗性前列腺癌男性中进行的 III 期试验中期分析的结果。该报告显示，MDV3100 治疗导致总生存期从 13.6 个月增加到 18.4 个月(HR=0.631，P<0.0001)，但完整的同行评审结果和分析尚待确定。MDV3100 对骨转移患者骨髓雄激素水平影响的其他研究表明，MDV3100 引起骨髓睾酮的代偿性增加，这是肿瘤内睾酮的潜在替代品。因此，单独地，阿比特龙和 MDV3100 诱导雄激素轴的拮抗性变化，联合治疗可能会消除这种变化。另一种正在开发的 AR 拮抗剂是 EPI-001。这种药物会破坏 AR N 端结构域的活性，从而保持针对具有 c 端配体结合结构域缺失的 AR 剪接变体的活性。

基于酮康唑与度他雄胺联合给药的有希望的活性，抑制睾酮转化为更活跃的 DHT，可以假设泽珂/阿比特龙与第二种靶向 DHT 合成的药物的组合可能有助于克服阿比特龙耐药性。针对其他涉及 DHT 合成的酶的药物，如 AKR1C3 也在开发中。靶向 AR 的其他潜在机制包括抑制 AR 伴侣蛋白，例如凝聚素。在临床前模型中，与单独使用 MDV-3100 相比，使用凝聚素反义分子 OGX-011 与 MDV-3100 联合治疗可加速 AR 降解并抑制 AR 转录活性，并显着延迟进展时间。最后，基于 c-met/VEGF 双重抑制剂 cabozantinib 的临床经验，对 c-met 信号传导在去势抵抗状态中的作用的新认识可能会推动对 CRPC 患者联合 AR 和 c-met 阻断的评估。

除了配体合成的上调外，基于非配体的 AR 激活机制和真正的 AR 独立致癌作用都是雄激素独立的临床相关介质。可能以不依赖配体的方式激活 AR 的药物靶点包括 Src 激酶。在这方面，达沙替尼是一种 Src 激酶抑制剂，目前正在评估与泽珂/阿比特龙联合作为克服阿比特龙耐药性的手段 (NCT01254864)。最近的数据还表明，当靶向 PI3 激酶信号通路(去势抵抗的重要介质)时，需要持续阻断 AR 受体。在 PTEN 阴性前列腺癌中，PI3 激酶-AKT-mTOR 信号通路激活，药理抑制 mTORC1(依维莫司)或 PI3Kand mTORC1/2(BEZ225)导致 AR 蛋白水平和 AR 信号传导相互增加，同时抑制 AR 导致通过抑制 AKT 磷酸酶来增加 AKT 的活化。因此，双重 AR/PI3 激酶途径抑制将是一个重要的研究领域。我们对 AR 调节的 TMPRSS2 基因和 ETS 转录因子家族之间的高频基因融合的作用的新认识也可能为阿比特龙的最佳组合策略提供信息。TMPRSS2-ERG 融合是最常见的融合，在大约 50% 的局部前列腺癌中发现。多项证据表明，ETS 相关转录因子的过度表达会增加前列腺癌的发展和侵袭性。为了通过鉴定与 ETS 相互作用的必需蛋白质来靶向 ETS 转录因子，发现 DNA 修复蛋白 PARP 与 ERG 相互作用，这意味着 PARP1 抑制剂可能会阻断 ETS 介导的转录。为支持这一发现，PARP1 的药理学抑制阻止了 ETS 阳性但不是 ETS 阴性的前列腺癌异种移植物生长。因此，泽珂/阿比特龙介导的 AR 抑制和下游 TMPRSS2-ETS 转录结合 PARP1 抑制可能克服 ETS 转录的有害影响。此外，初步数据表明，PARP1 酶活性的抑制会抑制配体依赖性 AR 转录活性。因此，协调 PARP 和 AR 抑制可能是最大程度的 AR 抑制的一种手段。最后，由于在前列腺癌雄激素消融的背景下对肿瘤细胞应激的其他普遍抵抗机制(如自噬)得到了更好的理解，因此靶向这些机制也有望改善目前的结果。