赛普卡替尼（Selpercatinib,LOXO-292）作用机理

Selpercatinib 是一种激酶抑制剂，与其他 RTK 类别相比，对 RET 酪氨酸激酶受体 (RTK) 的特异性增强。4 , 3 , 7增强的 RET(转染期间重排)癌基因表达是许多癌症的标志。虽然多激酶抑制剂，包括卡博替，普纳替尼，索拉非尼，舒尼替尼和凡德他尼，已经表明在RET-导致的癌症的疗效，其缺乏特异性通常与大量的毒性相关。Selpercatinib (LOXO-292) 和 pralsetinib (BLU-667) 代表了第一代特异性 RET RTK 抑制剂，用于治疗 RET 驱动的癌症。

尽管 selpercatinib 目前仍在临床试验 NCT04211337 中进行研究，但它于 2020 年 5 月 8 日获得了 FDA 的加速批准，用于特定的 RET 驱动的癌症适应症。它目前由 Loxo Oncology Inc. 以 RETEVMO™ 品牌销售。

转染过程中重排 (RET) 是一种跨膜受体酪氨酸激酶，包含细胞外、跨膜和细胞内结构域，其活性是正常肾脏和神经系统发育所必需的。组成型 RET 激活主要通过染色体重排实现，产生可二聚结构域与 3′ RET酪氨酸激酶结构域的5′ 融合，例如KIF5B-RET和CCDC6-RET，导致组成型二聚化和随后的自磷酸化。组成性激活导致下游信号传导增加，并与肿瘤侵袭、迁移和增殖有关。

Selpercatinib 是一种直接的 RET 激酶抑制剂，其 IC 50值介于 0.92 和 67.8 nM 之间，具体取决于确切的RET基因型。基于自然以及诱导的耐药突变和分子模型的信息表明，selpercatinib 通过与 ATP 竞争结合直接抑制 RET 自磷酸化。810 位的各种单氨基酸突变抑制了 selpercatinib 结合，而不会显着改变 ATP 结合，可能导致治疗失败。

据报道，Selpercatinib 在临床相关浓度下还可抑制其他酪氨酸激酶受体，包括 VEGFR1、VEGFR3、FGFR1、FGFR2 和 FGFR3。这些影响的重要性还没有得到很好的研究。