依鲁替尼加维奈托克在 CLL 模型中导致高残留疾病根除

发现依鲁替尼 (Imbruvica) 和 venetoclax (Venclexta) 的组合作用于慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的不同亚群，这些亚群在疾病的离体模型中具有不同的增殖能力，这表明双靶向方法具有潜力根据发表在《血液癌症杂志》上的一项研究结果，根除 CLL 患者的残留疾病。1

此外，结果表明 CLL 细胞的分裂亚群对依鲁替尼有反应，而 CLL 细胞的静息亚群优先对 venetoclax 有反应。组合方法有效地引起了两个亚群的反应。

了解这些药物针对不同的 CLL 细胞亚群而不是整个 CLL 细胞群，可能会说明为什么一些 CLL 患者具有持续的残留病灶。综合而言，实验室数据表明，依鲁替尼联合维奈托克可以为 CLL 患者提供治愈性治疗，这与临床观察结果一致。

“对依鲁替尼的初始反应约为 90%。它阻止细胞增殖并驱使细胞进入血液，在没有支持淋巴结环境的情况下，它们会在血液中缓慢死亡。在血液中，venetoclax 有效地主动诱导静止肿瘤细胞中的细胞死亡，因为它抑制这种抗凋亡蛋白 BCL-2，”资深作者 Y. Lynn Wang 医学博士、FACP 病理学教授说福克斯蔡斯癌症中心。2 “这种药物组合非常强大，针对主要解剖部位的疾病——淋巴结、血液和骨髓，因此几乎没有残留的疾病。”

作为单一疗法，分子靶向疗法，如 BTK 抑制剂和 venetoclax，是 CLL 患者的基石疗法。尽管伊布替尼和维奈托克联合用药的临床试验正在进行中，但观察到解剖区室决定了肿瘤细胞的敏感性。此外，接受依鲁替尼治疗的患者往往淋巴结肿大迅速减少，而接受 venetoclax 治疗的患者经常出现肿瘤溶解。

与单独使用任一种药物相比，依鲁替尼和 venetoclax 的组合具有更高的反应率，以及无法检测到的微小残留病的高发生率。

“这些观察到的不同区室反应背后的原因以及它与肿瘤细胞行为的关系在很大程度上是未知的。更好地了解这两种药物如何协同最终将有助于开发其他合理的组合策略，旨在消除所有解剖部位的 CLL 细胞，”主要研究作者、Fox Chase 癌症中心研究助理教授 Pin Lu 博士写道。作者，在研究出版物中。

该研究利用能够促进强烈 CLL 增殖的离体模型来评估肿瘤细胞对 ibrutinib 和 venetoclax 作为单一药物以及这两种药物的组合反应的差异。

“通过这种方式，肿瘤细胞的行为更像它们通常的行为。所以，这个模型更接近人体中发生的事情，”王说。2

总共评估了 31 个样品。患者年龄从 36 岁到 88 岁不等，大多数患者为男性。大多数患者以前接受过治疗(n = 19)，对依鲁替尼无耐药性(n = 23)，并且没有 BTK 突变(n = 25)。

进一步的结果表明，在研究中使用的独特模型中，细胞分裂从第 3 天开始并持续增殖直到第 28 天。在某些情况下，培养物在细胞死亡前存活并增殖了 10 周。

数据表明，在伊布替尼初治和伊布替尼耐药队列中，伊布替尼对细胞活力均缺乏显着抑制作用(分别为P = .44;P = .22)，证实了先前关于伊布替尼不会诱导直接细胞死亡的报道。然而，与伊布替尼抗性细胞相比，伊布替尼在伊布替尼初治细胞中的增殖显着降低 ( P < .0001)，其中抑制作用不那么显着 ( P = .046)。

“总的来说，这些数据表明对依鲁替尼的细胞分裂反应与患者对依鲁替尼的实际临床反应高度相关，而传统的细胞活力反应则不然。因此，CLL 增殖模型对依鲁替尼反应读数的有效性得到了患者临床反应数据的充分支持，”Lu 和合著者写道。

尽管依鲁替尼治疗表现出对活细胞数量的高度可变影响，但无论依鲁替尼的敏感性如何，venetoclax 治疗在所有情况下均诱导活细胞总数减少。此外，正如预期的那样，无论依鲁替尼的敏感性如何，组合方法在大多数情况下都显着减少了活细胞总数。

用依鲁替尼治疗对细胞变异性没有引起显着影响;然而，venetoclax 治疗表明伊布替尼初治 (P < .001) 和伊布替尼耐药病例 ( P < .01)的活细胞数量显着减少。该组合在两个队列中表现出最显着的细胞杀伤效果 ( P < .001)。

依鲁替尼显着降低了依鲁替尼敏感病例队列中增殖的 CLL 细胞的百分比，但在依鲁替尼耐药队列中没有。相反，venetoclax 增加了增殖细胞的比例，从而降低了各组残留活细胞中静息细胞的比例(伊布替尼初治，P = .001;伊布替尼耐药，P < .05)。

Ki-67 表达进一步证实了这些结果，这表明 Ki-67 阳性细胞的百分比因 CpG/IL-15 刺激而增加，并因依鲁替尼治疗而减少。venetoclax 治疗不会引起 Ki-67 阳性细胞的同样减少。

“目前，这种组合尚未被批准用于 CLL，但我们确实希望食品和药物管理局能尽快批准它用于这种疾病，”王总结道。