布加替尼(Brigatinib) 获批用于 ALK 突变的转移性 NSCLC

Brigatinib 获批用于ALK阳性 NSCLC

2017 年 4 月 28 日，FDA 加速批准新一代口服ALK抑制剂brigatinib(Alunbrig;Takeda Oncology)用于治疗对ALK不耐受或反应不足的ALK阳性转移性 NSCLC患者。克唑替尼。

FDA 对 brigatinib 的批准是基于来自称为 ALTA 的非比较性临床试验的总体反应率 (ORR) 数据。

科罗拉多大学丹佛分校医学院胸部肿瘤学主任、医学博士、医学博士 David Ross Camidge 在评论研究结果时指出，布加替尼“在克唑替尼之后非常有效……重要的是，脑部转移也很明显。”

继续批准 brigatinib 取决于验证性试验的结果。Brigatinib 还获得了突破性疗法和孤儿药称号。

作用机制

Brigatinib 是一种 TKI，对多种激酶具有活性，包括ALK、ROS1、FLT-3 和胰岛素样生长因子 1 受体，以及EGFR缺失和点突变。在体外临床可达到的浓度下，brigatinib 会改变对ALK抑制剂具有抗性的细胞的活力。

给药和给药

布加替尼的推荐剂量为每天一次 90 毫克，口服，持续 7 天。如果药物耐受，则剂量增加至 180 mg，每日一次，口服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。Brigatinib 可以在有或没有食物的情况下服用。

关键临床试验：ALTA

在 ALTA 中评估了布加替尼的疗效，ALTA 是一项 2 臂、开放标签、多中心临床试验，涉及 222 名患有局部晚期或转移性ALK阳性 NSCLC 的成人，这些成人在使用克唑替尼时疾病进展。12,13神经系统稳定的 CNS 转移患者符合本试验的条件;在第一剂布加替尼的 3 天内接受克唑替尼的患者被排除在外。主要疗效指标是基于实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 的 ORR，并由独立审查委员会评估。

患者被随机分配至布加替尼 90 mg 每日一次 (N = 112) 或在接受 90 mg 每日一次 7 天后每日一次 180 mg (N = 110)。根据脑转移的存在和对克唑替尼治疗的最佳反应对患者进行分层。12,13布加替尼暴露的中位持续时间约为 7.5 个月。中位随访时间为 8 个月(范围，0.1-20.2 个月)。

该表总结了对布加替尼的反应率和反应持续时间。13在基线时有脑转移的患者中，接受 180 毫克每日一次剂量的患者中有 67% 的颅内(部分)反应持续中位时间为 5.6 个月。

不良反应

在 ALTA 研究中对 219 名患者评估了布加替尼的安全性和耐受性。

≥ 25% 接受布加替尼的患者发生的最常见不良事件是恶心、腹泻、疲劳、咳嗽和头痛。接受 brigatinib 90 mg 的患者中有 38% 发生了严重的不良事件;其中，最常见的是肺炎和间质性肺病或肺炎。

总体而言，接受 180 毫克剂量的患者中有 8.2% 因不良反应而停止使用布加替尼，20% 的患者因不良事件需要延迟药物治疗或中断治疗。导致剂量减少的最常见不良事件是高肌酐磷酸激酶。

在 ALTA 研究中，布加替尼导致 8 例死亡，包括 2 例肺炎患者和 1 例细菌性脑膜炎、呼吸困难、呼吸衰竭、肺栓塞、猝死和尿毒症患者。

Brigatinib 没有禁忌症。

在特定人群中使用

育龄妇女应在布加替尼治疗期间以及末次给药后≥4 个月内采取有效避孕措施。女性伴侣具有生育潜力的男性应在治疗期间以及最后一剂布加替尼后≥3 个月内采取有效避孕措施。

警告和注意事项

Brigatinib 与严重和致命的肺部事件相关，与间质性肺病和肺炎一致。

布加替尼也有高血压和心动过缓的报道。治疗期间应监测血压和心率。

布加替尼可能会出现视觉障碍。

由于肌酐磷酸激酶升高的风险，患者在服用布加替尼时应进行监测。

可能会出现脂肪酶和淀粉酶水平升高以及新的或恶化的高血糖症;监测患者的这些反应。

结论

FDA 加速批准布加替尼为ALK阳性 NSCLC患者提供了一种新的口服 TKI 和一种新的ALK抑制剂选择。此外，布加替尼在ALK阳性 NSCLC 和脑转移患者中显示出活性。正在进行的 3 期临床试验 ALTA-1L 正在比较布加替尼和克唑替尼在ALK阳性 NSCLC患者中的初始治疗。