威罗菲尼加西妥昔单抗/伊立替康改善 BRAF 突变转移性 CRC 的 PFS

在BRAF V600E 突变的转移性结直肠癌 (CRC)患者中，将威罗菲尼 (Zelboraf) 添加到伊立替康 (Onivyde) 和西妥昔单抗 (Erbitux) 后，与单独使用伊立替康和西妥昔单抗相比，无进展生存期 (PFS) 显着提高。发表在《临床肿瘤学杂志》上的 SWOG S1406 研究结果。1

具体而言，三联方案将该患者群体的疾病进展或死亡风险降低了 50%(HR，0.50;95% CI，0.32-0.76;P = .001)。三联组的中位 PFS 为 4.2 个月，而双联组的中位 PFS 为 2.0 个月。此外，实验组中 80% 的患者在第 9 周时没有进展，而对照组中的这一比例为 39%。

与双联方案相比，三联方案也引起了更高的反应率，分别为 17% 和 4% ( P = .05)。实验组和对照组的疾病控制率分别为 65% 和 21%。

对照组中 42% 的患者(n = 21)在疾病进展后交叉接受威罗非尼、伊立替康和西妥昔单抗。在 2 个治疗组之间未观察到总生存 (OS) 获益的显着差异(HR，0.77;95% CI，0.50-1.18;P = .23)。交叉后，队列中的中位 PFS 为 5.4 个月，反应率为 19%，疾病控制率为 76%。

“这种 1-2-3 行动，那种三重威胁，关闭了这些癌症的强大生长途径，”该研究的主要作者、德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的医学科学家 Scott Kopetz 医学博士、博士，在新闻稿中说。2 “在这项试验中，与 BEACON 不同，我们增加了化疗，并发现它是治疗这种侵袭性结直肠癌的更有效方法。”

临床前和临床数据表明，伊立替康可能能够增强 BRAF 和 EGFR 抑制剂的活性，与在接受 EGFR 抑制剂加伊立替康治疗的KRAS野生型肿瘤患者中观察到的临床益处相当。

这些早期发现促成了一项关于威罗非尼、西妥昔单抗和伊立替康的 1b 期研究，其中三联药物的反应率为 35%，并且具有有希望的 PFS 益处。基于这些早期数据，启动了 SWOG 1406 试验。

要符合入选条件，患者需要经组织学或细胞学确诊为转移性或局部晚期或不可切除的BRAF V600E 结肠或直肠腺癌;他们的肿瘤不能含有NRAS或KRAS突变。

此外，如果脑转移患者接受了可接受的放射治疗或手术治疗，并且在第 1 步初始注册前至少 90 天达到稳定，则允许纳入。患者在入组前能够接受 1 至 2 线针对转移性疾病的化疗，但不允许先前使用 EGFR、BRAF 或 MEK 抑制剂进行治疗。参与还需要 0-1 的 Zubrod 性能状态。

在开放标签的 2 期研究中，患者按 1:1 的比例随机接受三联或双联方案。患者根据之前是否接受过伊立替康治疗进行分层。两组均每 2 周静脉注射 180 mg/m2 伊立替康和 500 mg/m2 西妥昔单抗。接受三联方案的患者还接受了 960 mg 剂量的口服维罗非尼。

该研究的主要终点是由研究者进行的每次局部评估的 PFS。感兴趣的关键次要结果包括毒性、OS、总体反应率 (ORR) 以及在经历疾病进展后从双药组过渡到三药组的患者的 ORR 和 PFS。参加研究的患者在随机化后观察 3 年或直至死亡，以先发生者为准。

实验组和对照组的中位年龄分别为 59.7 岁和 61.9 岁。在对照组中，38% 的患者之前接受过伊立替康治疗，52% 的患者之前接受过辅助化疗;这些比率分别为 42% 和 50%。对照组和研究组中分别有 50% 和 54% 的患者曾因晚期或转移性疾病接受过 1 线化疗;分别有 34% 和 40% 的患者接受了 2 条先前的治疗。

17% 的患者携带PIK3CA突变(n = 11/66)，发现这与 PFS 的数值改善(HR，0.3)与野生型突变患者的 PFS 获益(HR，0.6)相关;然而，研究人员指出，该研究的样本量无法得出明确的结论。此外，无论微卫星不稳定性-高状态如何，患者都能够获得临床益处，18% 的患者(n = 13/72)具有这种状态。治疗结果不受先前伊立替康治疗或肿瘤位置的显着影响。

此外，循环肿瘤 DNA (ctDNA) 可在 69 名患者中进行评估，其中 61 份样本的BRAF V600E突变检测呈阳性，中位变异等位基因分数 (VAF) 为 5.0%(范围，0.06%-49.6%)，敏感性为 88% (95% 置信区间，78%-95%)。

该研究的作者写道：“ BRAF V600E 的连续 ctDNA 测试先前已被证实为治疗反应的敏感标志物。” “在至少有 2 个 ctDNA 时间点的患者中，87% 的患者在实验组中表现出BRAF V600E 的VAF 降低，而对照组中没有患者表现出 ctDNA 水平降低 [ P = .001]。”

关于安全性，与双药组相比，三药组更常报告 3 级和 4 级不良反应;这些毒性包括中性粒细胞减少症(分别为 30% 和 7%)、贫血(分别为 13% 和 0%)和恶心(分别为 19% 和 2%)。在三联组中，22% 的患者 (n = 11/50) 因 AE 停止治疗，而双联组中为 8% (n = 4/50)。

“在西妥昔单抗和伊立替康中加入威罗非尼代表了一种改善 PFS 的积极组合，”作者总结道。“这是一项合理设计的研究，建立在了解 CRC 适应性耐药机制的基础上，并为未来 CRC 领域的进一步联合研究提供了见解。”