组合在 BRAF+ 黑色素瘤中引起兴奋，但更多的痛点已准备好解决

Michael A. Davies 医学博士解释说，针对代谢途径的治疗方法、对如何利用三联疗法的深入理解以及改善脑转移患者的预后都是晚期BRAF阳性黑色素瘤背景下正在解决的所有领域.

令人振奋的研究工作建立在目前用于该患者群体的 3 种 BRAF/MEK 抑制剂组合上：dabrafenib (Tafinlar) 加trametinib (Mekinist)、vemurafenib (Zelboraf) 和cobimetinib (Cotellic)，以及encorafenib (Braftovi) 加binimetinib(梅克托维)。

“真正客观地谈论疗效的差异是有点挑战性的，因为它们没有进行正面比较，”戴维斯说这 3 种组合。“但是，它们之间存在一些根本差异。”

在接受OncLive采访时，德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心黑色素瘤医学肿瘤学系教授兼系主任 Davies 讨论了他目前如何治疗晚期BRAF突变黑色素瘤患者以及当前令人兴奋的研究领域解决社区中持续存在的问题。

问：有几种不同的 BRAF 靶向治疗方案可用。您如何选择哪一种将成为个别患者的最佳选择?你在看什么样的因素?

Davies：我们有dabrafenib和trametinib，这是我们2014年批准的第一个方案，然后是2015年批准的vemurafenib/cobimetinib，然后最新的方案是2018年批准的encorafenib和binimetinib。到目前为止，我们仍然没有直接的头-将这些方案相互比较的头对头试验。事实是，我们查看数据并使用各种因素来判断它们。

首先，它们有非常不同的副作用。对于达拉非尼和曲美替尼，我们看到的定义毒性是大约 50% 的患者出现发热。它通常是自我限制的并且相对容易管理。然而，有一部分患者会成为反复出现的问题。老年患者和社会孤立者的问题尤其突出;那些发烧会导致真正的问题，人们可能会遇到细胞因子风暴，所以这是我们考虑的问题。

对于 vemurafenib 和 cobimetinib，最独特的毒性是显着的光敏性。最后，encorafenib 和 binimetinib 的发热和光敏性发生率要低得多，但也有疲劳和恶心 [与之相关]，这与其他方案相似。这些药物之间不同的其他特征之一是 encorafenib 和 binimetinib 的半衰期比其他两种方案短得多。在确实经历毒性的患者中，持有药物会导致更快地清除。这为您提供了一些优势。

对于有显着毒性的患者，也存在需要空腹服用达拉非尼和曲美替尼，需要冷藏曲美替尼的问题。尽管存在一些实际限制，但 dabrafenib/trametinib 仍然是具有稳健 5 年数据的最长期结果数据的组合，并且实际上在脑转移患者中拥有最多的数据，这是该疾病的一个重要问题。[这些组合]中的每一个都有其优点和缺点。

在没有正面交锋数据的情况下，我认为这三个都是不错的选择。您可以选择要从哪个开始，知道如果不能容忍，您还有其他 2 个不错的选择可以使用。

问：这就引出了一个有趣的观点。如果您确实有患者对其中一种方案产生耐药性或复发，使用另一种 BRAF/MEK 抑制剂组合进行再治疗是否有效?

Davies：我经常被问到的一个问题是：如果患者采用一种方案取得进展，我可以将他们切换到另一种方案以获得反应吗?一般来说，这是行不通的。我要说的一个例外是，就直接切换和获得反应而言，如果您有一位患者正在接受某种治疗方案，您必须大幅减少剂量才能获得可耐受的剂量。我们有时会看到，如果改用另一种方案，如果耐受性更好，并且剂量更好，就可以达到疗效。

不过，现在非常清楚的是，对 BRAF 和 MEK 抑制剂的耐药性不一定是永久性的。在试验中，如果患者改用免疫疗法之类的方案至少 3 个月，如果他们在该方案上取得进展，那么您绝对可以再次接受靶向治疗。在该环境下的 2 期临床试验中，达拉非尼/曲美替尼的疾病控制率超过 70%。除非您减少剂量，否则在耐药情况下直接从一种方案切换到另一种方案通常不起作用。然而，这种能够在一段时间后返回靶向治疗的想法是完全有效的，并且通常对临床有益。

问：我们对这些抗药性机制了解多少?目前的研究工作是否正在探索其他目标?

Davies：我们从单药 BRAF 抑制剂开始。然后，我们研究了对这些药物的耐药性，其中大部分研究确实表明，由于重新激活与 BRAF 所在的相同 MAP 激酶途径的机制，大多数患者正在产生耐药性。它确实为将 BRAF 抑制剂与 MEK 抑制剂结合使用提供了依据。

有趣的是，关于 BRAF/MEK 组合获得性耐药的可用数据再次表明，大多数情况下，我们仍然看到相同 MAP 激酶途径的重新激活，尽管其中一些机制被 MEK 抑制剂克服并引导，但它们并不是必须克服患者。

因此，我们正在评估其他靶向 MAP 激酶途径的方法。特别是，如果从 RAF 级别开始，RAF 会激活 MEK，从而激活 AURKC。我们现在有 ERK 抑制剂在临床试验中作为单一药物开始，但很可能与 BRAF 抑制剂联合使用。BRAF 抑制剂也有悖论破坏者，它们被认为可以更好地帮助阻止其他 RAF 异构体作为一种策略。

在其他途径方面，有数据表明至少有一部分患者会由于 PI3K/Akt 途径的激活而产生耐药性。针对该途径的药物是一种潜在的策略，但总的来说，临床上，它们实际上很难控制毒性。到目前为止，除了异构体特异性抑制剂之外，没有真正的“本垒打”。在过去的几年里，有趣的是，越来越多的证据表明代谢途径既可以调节耐药性，又可以成为治疗靶点，尤其是氧化磷酸化途径，但它是一个关键的代谢途径。问题是：我们如何以良好的治疗指数为目标?

问：您能否进一步扩展正在单独研究和与 BRAF 抑制剂联合研究的 ERK 抑制剂?

Davies：我们已经看到 BRAF 抑制剂和 MEK 抑制剂的疗效;如果您在级联到 ERK 抑制剂的途径中进一步向下走，那也会有好处，这是有道理的。有一些临床前数据表明单药 ERK 抑制剂可能比 MEK 抑制剂更有效。我们所看到的 MEK 抑制剂与 ERK 抑制剂面临相同的挑战，即如何在有效剂量下使它们在临床上可耐受。我们确实有理由抱有希望，因为当我们将 BRAF 抑制剂与 MEK 抑制剂结合使用时，它实际上比单独使用任何一种药物的耐受性都更好。希望我们也能在 ERK 抑制剂上看到同样的情况。

问：在过去几年中，BRAF 和 MEK 有一些有趣的三联疗法。随着研究的推进，他们将扮演什么角色?

戴维斯：这是该领域仍有待回答的真正问题之一。我们进行了多项 1/2 期临床研究，BRAF、MEK 和 PD-1/PD-L1 抑制剂的组合看起来非常有希望，其中一些研究的反应率[高]。我们在过去的 12 个月中看到的是前两个 3 期研究。第一个，威罗菲尼/考比替尼与atezolizumab(Tecentriq)的TRILOGY研究确实达到了改善无进展生存期的主要终点[PFS]。它于 2020 年 7 月获得 FDA 批准。

然后，我们有点等着看下一个三联体研究，该研究是 dabrafenib/trametinib，有或没有新的 PD-1 抑制剂，称为 spartalizumab。有趣的是，它具有 PFS 的风险比，与 TRILOGY 中看到的非常相似，但它不符合预先指定的统计显着性标准，因此为阴性。

在查看该试验时，在某些方面，所看到的是达拉非尼/曲美替尼方案出乎意料的持久反应。总体而言，一个明确的事情是，当我们始终将 PD-1 与 BRAF/MEK 结合使用时，我们已经看到反应持续时间有所改善。它实际上并没有提高响应率，但响应似乎变得更加持久。

然而，这似乎是以额外的毒性为代价的。在这两项研究中，到目前为止，我们都没有看到总生存期获益的证据。两项研究都有改进的趋势，我会采取“半杯半满”的方法。有人担心，通过预先将靶向治疗和免疫治疗结合使用，是否真的会关闭二线治疗方案的大门并实际上导致更差的生存率?我们还没有看到任何证据。

然而，与我们讨论的大多数方案相比，它的一些关键限制是随访时间相对较短。最关键的限制是这些研究都没有包括免疫治疗对照组。即使对于我们的BRAF突变患者，我们也经常在一线环境中使用免疫疗法，因为免疫疗法对这些患者非常有效。挑战和试图了解三胞胎在治疗领域的哪些方面的挑战在于，试验将单独的 BRAF/MEK 与 BRAF/MEK 加 PD-1 进行了比较，但没有与免疫疗法进行比较。

基于我们较短的随访时间，以及免疫疗法的普遍使用和更长的结果数据，目前很难看出这些试验将如何对一线环境的实践产生重大影响。关于三胞胎是否可以在具有挑战性的情况下特别受益，还有很多悬而未决的问题。尤其是，对于 PD-1 [单独或 CTLA-4 抑制] 进展的患者，我们仍然没有既定的护理标准。我们确实知道在那种情况下 BRAF/MEK 可以有效，但它往往不如在前线环境中有效。

我们知道 BRAF/MEK 可以在脑转移患者中实现反应，但它们比我们在身体其他部位看到的要短得多。添加 PD-1 会改善那里的结果吗?我们有一群疾病负担非常高的患者，这些患者通常在试验中脱颖而出，而我们的疗法实际上对这些患者都不是很有效。那是我们需要将靶向治疗和免疫治疗结合在一起的群体吗?这仍然是一个很好但悬而未决的问题。

问：你之前提到过这个。有 PD-L1 表达和 BRAF 突变的患者有多常见?你是先追求目标还是追求PD-L1表达?

戴维斯：我不知道我有关于这两者重叠的确切数据。在许多癌症中，确实需要 PD-L1 阳性才能从抗 PD-1 中获得临床益处。黑色素瘤并非如此。现实情况是，我们一般不使用 PD-L1 测试来确定 PD-1 抑制剂是否有效。CheckMate-067 研究中有一些特别数据表明 PD-L1 表达可能有助于区分将从单药 PD-1 与纳武单抗(Opdivo)/易普利姆玛(Yervoy)组合和那些不会的。但是，就试图用它来决定免疫疗法和靶向疗法之间的关系而言，没有那么多数据。

有一些回顾性研究在接受靶向治疗的患者中研究了其中一些标志物。有证据表明，如果您看到 CD8+ T 细胞浸润您的肿瘤，这不仅是抗 PD-1 治疗效果更好的预测指标，实际上也是靶向治疗更好结果的预测指标。目前尚不清楚这些免疫标记如何作为预测标记。

问： 您认为在BRAF阳性黑色素瘤中正在进行的哪些研究工作值得一提?

戴维斯：脑转移是这种疾病的一个非常大的问题。我们在无症状脑转移患者中拥有非常有前景的数据，甚至在建立联合免疫疗法对这些患者非常安全和有效的声誉方面也是如此。然而，我们知道在需要类固醇的患者中，这些药物实际上根本不起作用。我们知道我们的 BRAF/MEK 组合具有很高的响应率，但响应的持续时间通常非常短。试图了解如何改善脑转移的结果对我们来说仍然是一个巨大的挑战。

基于我们在乳腺癌和肺癌中所看到的成功，现在开始评估的是非常有效地穿过血脑屏障的 BRAF 抑制剂。我们已经看到这确实改变了 HER2 阳性乳腺癌和ALK或EGFR阳性肺癌脑转移的游戏规则。问题是：在BRAF突变的情况下，这对治疗患有脑转移的黑色素瘤患者会产生类似的影响吗?

我们非常关注靶向治疗的作用，尤其是在 IV 期或无法切除的 III 期疾病患者中。我们知道靶向治疗和免疫治疗在辅助治疗和新辅助治疗中都非常有效和安全。然而，我们现在在实践中开始看到的是，患者在之前接受过靶向治疗或辅助治疗后出现 IV 期疾病。有很多问题。这些患者与我们过去治疗的 IV 期疾病患者有什么不同吗?如果是这样，就我们在 IV 期疾病前线设置的标准疗法的安全性和有效性而言，这些先前的治疗意味着什么?