威罗菲尼在经过大量预处理的毛细胞白血病中诱导深度、持久的缓解

根据医学博士 Agnieszka Janus 的说法，威罗非尼 (Zelboraf) 是一种安全有效的治疗选择，适用于接受 moxetumomab pasudotox (Lumoxiti) 治疗后进展的、经过大量预处理的毛细胞白血病 (HCL) 患者。

她补充说，当与利妥昔单抗 (Rituxan) 联合使用时，这也是一种提供获得持久反应和完全反应 (CR) 机会的疗法。

波兰哥白尼纪念医院的 Janus 说：“很高兴我们在这个领域有两种药物可用：moxetumomab pasudotox 和 vemurafenib。” “我们可以选择 [哪个选项] 对我们的患者更方便。对于老年人、身体不太好或有活动性感染的人，我相信威罗菲尼是最好的治疗选择。”

“根据我们的经验，即使我们之前用 moxetumomab pasudotox 治疗患者，这是一种有效的药物，它为他们提供了实现 CR 的机会，即使我们已经用尽了所有其他治疗选择，”Janus 补充道。

Moxetumomab pasudotox 是一种 CD22 导向的重组免疫毒素，于 2018 年 9 月被 FDA 批准用于治疗已接受≥2 次既往全身治疗(包括嘌呤核苷类似物)的成人 HCL 患者。Janus 说，尽管这是治疗库中的强大武器，但患者最终会复发。对于这些患者，威罗非尼联合利妥昔单抗可作为一种潜在的治疗策略。

此外，由意大利佩鲁贾大学和医院血液学副教授 Enrico Tiacci 医学博士领导的 II 期单臂单中心试验 (EudraCT 2014-003046-27) 的先前结果表明， vemurafenib 和 rituximab 的组合安全且无骨髓毒性，导致复发/难治性BRAF V600E-突变型 HCL患者产生深度和持久的反应。

在可评估疗效的 27 名患者中，26 名患者达到了 CR (96%)。在中位随访 29.5 个月时，29 名可评估患者的无进展生存 (PFS) 率为 83%。基于这些结果，研究人员得出结论，有必要进行一项随机临床试验，将这种组合与基于化疗的一线护理标准进行比较。在2019 年毛细胞白血病基金会年会期间接受OncLive采访时，Janus 分享了对三例 HCL 患者的看法，这些患者在多线治疗取得进展后接受了威罗非尼治疗。

OncLive：您能否讨论一下莫西妥昔单抗 pasudotox 在 HCL 中的疗效和安全性?

Janus：这种药物的疗效非常好，因为它甚至对接受过大量预处理的患者也有效。对于所有这些患者，这意味着需要 5 或 6 线治疗。他们都对这种抗体有一定程度的反应。然后，经过一段时间后，它们会复发。然而，它是一种很好的药物——一种新的、非化疗药物。【代理】也是安全的;它没有很多不良事件(AE);不到 10% 的严重 AE [已报告]，因此我们很高兴能够及早获得该药物并能够[给予]我们的患者。

您对莫西妥昔单抗 pasudotox 耐药的患者使用威罗非尼有何经验?

HCL 是一种罕见疾病。到目前为止，我们已经治疗了 4 名在 [moxetumomab pasudotox] 治疗后复发/难治的患者，他们都对威罗菲尼有反应。他们中的一些人有生以来第一次获得了 CR。因此，它无疑是治疗 HCL [患者] 的一种新质量 [选择]。现在，意大利研究人员提出了一项临床试验，他们正在评估威罗菲尼作为一线治疗与标准[化疗]相比，因此他们将从该研究中获得的结果将非常有趣。

您能否讨论一下您在演讲中强调的三个患者病例?

我分享的最困难的[案例]是一名 30 岁的患者。2012 年，她开始感觉不好;2013年，她被诊断出患有HCL。她接受了 2 个疗程的克拉屈滨的前期治疗。1 个疗程后，她仅实现了部分缓解 (PR)。我们希望在她接受第二门课程后，她会做得更好。

然而，不幸的是，这种反应没有改善。八个月后，她的病情开始恶化。她接受了干扰素[-α]，但她没有反应。因此，开始了三线治疗，即西妥昔单抗(Erbitux)联合克拉屈滨。她刚刚获得了 PR，8 个月后，她的病情再次恶化。

那是 2015 年，当时我们很幸运有 moxetumomab pasudotox 的 I 期临床试验，所以她参加了那个试验。她接受了 6 个周期的治疗，结果，她获得了血液学缓解。又过了 8 个月，她又进步了;那是 2016 年 1 月。然后我们开始使用威罗菲尼 960 毫克每天两次与利妥昔单抗联合治疗。

1 个月后，我们不得不减少 vemurafenib 的剂量，因为她有很多 AE。一旦我们将剂量减少到 240 毫克，她就恢复得很好。她于 2016 年 4 月完成了治疗，她有生以来第一次获得了 CR。事实上，两年来我们[没有看到]她，因为她做得很好。她于今年 1 月回到我们这里，再次复发。我们重复了 vemurafenib 和 rituximab 的治疗，现在我们正在等待结果。到目前为止，她的血液学缓解了，而且情况良好。这是最困难的情况。她没有任何合并症，其他方面都很健康;她只有 HCL。关于接下来要对她做什么，有一个很大的问号。

第二个案例是一名女性，当她被诊断出患有经典 HCL 时，她只有 28 岁。治疗方面，她接受了克拉屈滨1个疗程，取得了很好的PR，持续了1.5年才复发。对于二线治疗，她接受了克拉屈滨联合利妥昔单抗，但反应时间更短;它只持续了 8 个月。然后，她继续接受干扰素-α;它工作了1年。[此时]，她用尽了所有标准治疗方案，因此她接受了另一个疗程的克拉屈滨，该疗程一直持续到 2015 年。再次，这一年可以进行 moxetumomab pasudotox 的临床试验。她接受了6个周期的治疗并获得了PR，但这是一个质量非常好的PR。在接下来的两年后，她被诊断出下一次复发。她接受了威罗非尼联合利妥昔单抗治疗，获得了微小残留病灶 (MRD) 阴性的 CR。我们正在评估基于分子测试的反应。这名患者在两年多前完成了治疗，她的情况仍然很好。她在 CR;迄今为止，这是她一生中最长的缓解期。

第三个病人是一个更标准的病例;他被诊断出患有 HCL 时已经 67 岁了。他接受了许多疗程的克拉屈滨治疗。他于 1994 年被确诊;那时我们没有很多药物可用。因此，他以 2 年的间隔总共接受了 5 个疗程的克拉屈滨。他总是只获得PR。

2015年进入临床试验，再次使用moxetumomab pasudotox，获得了很好的反响;这是一个持续 3 年的 MRD 阴性 CR。然而，他于 2019 年 8 月因进行性全血细胞减少症入院血液科。我们进行了所有实验室测试以确认复发。不幸的是，他在住院的第一周经历了感染性休克，而我们正在等待测试结果。他有所好转，但不幸的是，下一次发生在两周后。我们启动了 vemurafenib，但它甚至没有机会开始工作，因为不幸的是，他于 2019 年 9 月底死于多器官衰竭。

您能否详细说明 vemurafenib 的安全性情况?

患者经历的最常见的 AE 是关节炎、关节痛、光敏性和皮疹。然而，当我们减少药物剂量或在治疗中添加一些类固醇时，所有这些事件[都是可控的]。我们没有观察到任何严重的 AE [代理]。我们也没有出现因 AE 而不得不中断治疗的情况，因此它是安全的，并且形态恢复非常快。我们相信，[在] [治疗] 的前 3 或 4 周后，我们能够[改善] [疾病的] 形态学，这使得这种治疗对于有严重感染风险的患者是安全的。

Tiacci E、Carolis LD、Simonetti E 等。BRAF 抑制剂威罗菲尼联合利妥昔单抗在复发性或难治性毛细胞白血病中产生高深度和持久缓解率：2 期试验的最新结果。发表于：2019 年欧洲血液学协会大会;2019年6月13-16日;荷兰阿姆斯特丹。摘要 S104。http://bit.ly/2JlxuGL。