艾伏尼布Ivosidenib为晚期胆管癌亚群带来临床效果益处

根据在胃肠癌研讨会上公布的 3 期 ClarIDHy 试验的最终结果，艾伏尼布Ivosidenib适度延长了先前接受过治疗的异柠檬酸脱氢酶 1 突变晚期胆管癌患者的 OS。

与安慰剂相比，该药物的耐受性也很好。

“胆管癌是一种罕见的侵袭性恶性肿瘤，有效的治疗选择有限，”马萨诸塞州总医院肝癌研究主任、哈佛医学院医学教授Andrew X. Zhu 医学博士在演讲中说。“异柠檬酸脱氢酶 1 [ IDH1 ] 突变发生在多达 20% 的肝内胆管癌中，并导致 D-2-羟基戊二酸的负担产生，从而促进肿瘤发生。艾伏尼布Ivosidenib[Tibsovo, Agios] 是一种针对突变 IDH1 蛋白的一流口服抑制剂。”

ClarIDHy 试验包括 187 名先前接受过IDH1 突变型胆管癌治疗的患者(中位年龄，62 岁;119 名女性)。大多数患者 (91%) 患有肝内胆管癌，93% 患有转移性疾病，47% 接受过两种先前的治疗。

研究人员将患者随机分配 2:1 至 500 毫克，每日一次口服 ivosidenib(n = 126)或安慰剂(n = 61)。

在研究方案允许的情况下，大多数接受安慰剂治疗的患者 (70%) 在疾病进展时转而接受 ivosidenib 治疗。在数据截止时，13 名患者仍在接受 ivosidenib 治疗。

Healio 之前报告了该试验的主要终点，独立放射学中心审查的 PFS，其中显示艾伏尼布Ivosidenib的中位 PFS 为 2.7 个月，而安慰剂为 1.4 个月(HR = 0.37;95% CI，0.25-0.54)。此外，ivosidenib 治疗的患者更有可能在 6 个月(32% 对 22%)和 12 个月(21.9% 对 0%)时无进展。ivosidenib 的疾病控制率为 53%，安慰剂为 28%。

在研讨会期间，朱报告了 OS 的次要终点。记录了 150 次 OS 事件，包括 79.4% 的 ivosidenib 组和 82% 的安慰剂组。ivosidenib 的中位 OS 为 10.3 个月，而安慰剂为 7.5 个月(HR = 0.79;95% CI，0.56-1.12)。

为了调整 70% 的交叉率，研究人员使用了保持等级的结构失效时间模型，该模型显示安慰剂的中位 OS 为 5.1 个月(HR = 0.49;95% CI，0.34-0.7)。

与安慰剂相比，艾伏尼布Ivosidenib的 3 级或更高级别的治疗出现的不良事件更常见(53% 对 37.3%)。ivosidenib 的常见不良事件包括恶心 (41.5%)、腹泻 (35%)、疲劳 (30.9%)、咳嗽 (25.2%)、腹痛 (24.4%)、食欲下降 (24.4%)、腹水 (22.8%)、呕吐(22.8%)、贫血(17.9%)和便秘(15%)。

不良事件导致 6.6% 分配给艾伏尼布Ivosidenib的患者停止治疗，而分配给安慰剂的患者为 8.5%。没有报告与治疗相关的死亡。

通过 EORTC QLQ-C30 和 BR21 问卷评估的健康相关生活质量结果显示，在治疗的第二个周期，第 1 天，与使用安慰剂的身体功能和疼痛分量表显着下降相比，ivosidenib 保留了身体功能，没有疼痛症状恶化。然而，ivosidenib 和安慰剂在食欲减退或进食分量表上均无差异。

“ClarIDHy 研究代表了在晚期IDH1 突变型胆管癌中具有非细胞毒性作用机制的靶向口服治疗的第一个 3 期研究，”朱说。“与安慰剂相比，艾伏尼布Ivosidenib 显着改善了 PFS。尽管有大约 70% 的高交叉率，但 ivosidenib 与 OS 的数值改善相关，这进一步得到了交叉的保级结构失效时间调整的支持。连同可耐受的安全性和支持性生活质量数据，这些最终疗效结果证明了艾伏尼布Ivosidenib在该患者群体中的临床益处，为此迫切需要新疗法。”

尽管吉西他滨加顺铂对转移性胆管癌的一线化疗获得了适度的缓解率和生存率，但用 FOLFOX 进行二线治疗的获益微乎其微，并且对这些患者的治疗代表了未满足的需求。分子分析表明，肝内、肝外和胆囊癌具有独特的分子特征，肝内胆管癌具有常见且可靶向的分子改变。FGFR 靶向酪氨酸激酶抑制剂 pemigatinib(Pemazyre，Incyte)去年获得监管部门批准，用于治疗携带FGFR基因融合或重排的胆管癌患者。20% 的肝内胆管癌具有激活的IDH1突变。