Smad4-MYO18A-PP1A复合物通过抑制胆管癌中的PAK1来调节β-连环蛋白磷酸化和培美替尼(pemigatinib)抵抗

胆管癌 (CCA) 包括肝内 (iCCA)、肝门周围 (pCCA) 和远端 (dCCA) 三种亚型，是一种起源于胆管的高度侵袭性癌症，预后极差。

培美替尼(pemigatinib) 是唯一获得 FDA 批准的 CCA 靶向药物，考虑到 CCA 预后差和发病率增加，CCA 治疗选择严重不足。在这里，我们对 15 个 pCCA 和 16 个 dCCA 进行了下一代测序 (NGS)，并检测了 261 个 CCA 中频繁突变的基因 SMAD4 的表达。

通过单变量和多变量分析，我们将 Smad4 确定为 iCCA 和 pCCA 中有利的预后生物标志物。通过体外和体内实验，我们证明 Smad4 通过抑制 β-catenin-S675 磷酸化和核内易位来抑制 CCA 增殖、迁移和侵袭。我们应用 LC-MS/MS 和多种生化技术，将 PP1A 鉴定为 Smad4 介导的 PAK1-T423 去磷酸化中的磷酸酶，它负责 β-连环蛋白-S675 磷酸化。

此外，我们证明 MYO18A 是 PP1A 的 PP1 相互作用蛋白，用于 CCA 中的底物识别。MYO18A 通过其 RVFFR 基序与 PP1A 相互作用，并通过 CC 域与 Smad4 相互作用。MYO18A和Smad4共表达的患者比其他患者预后更佳。Smad4 提高了 Pemigatinib 的效率，而 Smad4 敲低导致 Pemigatinib 耐药。总之，Smad4 和 MYO18A 的共表达是 iCCA 和 pCCA 的有利预后指标。Smad4-MYO18A-PP1A 复合物使 PAK1-T423 去磷酸化，从而抑制 β-catenin-S675 磷酸化及其核内定位。