胃肠道间质瘤中的瑞派替尼(Ripretinib)：期待已久的进步

胃肠道间质瘤 (GIST) 代表了临床有效靶向抑制癌症致癌驱动突变的范例。目前有五种药物被定位为治疗晚期或转移性 GIST 患者的护理标准。这是对 KIT 和 PDGFRA GIST 致癌驱动因素以及与肿瘤进展相关的耐药机制持续深入了解的结果。

然而，GIST 分子异质性的复杂性是一个不断发展的领域，关键问题仍然存在。具体而言，与一线伊马替尼的活性相比，已批准和/或研究的靶向药物的临床益处在疾病晚期阶段非常温和。Ripretinib 是一种新型开关袋抑制剂，对 KIT 和 PDGFRA 癌蛋白具有广泛的活性，最近在 I 期至 III 期临床试验中显示出抗肿瘤活性。因此，利普替尼已成为晚期、多重耐药 GIST 患者的新护理标准。

基于这一数据，美国食品药品监督管理局已于 2020 年批准利普替尼用于治疗伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗后的 GIST 患者。这反过来又构成了肉瘤药物开发的重大突破，因为近十年来 GIST 没有新的治疗批准。在此，我们对 ripretinib 在 GIST 中的临床前和临床开发进行了批判性审查。

胃肠道间质瘤 (GIST) 是最常见的间充质来源癌症，据报道每年每百万人中有 10-15 例。GIST起源于Cajal的间质细胞(ICC)，其位于横跨胃肠道的平滑肌中。

重要的是，ICC 具有 KIT 的高基础表达，KIT 是一种对其生理发育和功能必不可少的受体酪氨酸激酶 (RTK)。同样，KIT (CD117) 在 GIST 细胞中的表达存在于高达 95% 的病例中，并且常规进行其免疫组织化学评估以识别此类肿瘤。

在世纪之交，GIST 致癌驱动因子 KIT 和 PDGFRA 功能获得性突变的发现动摇了对这种肿瘤及其治疗发展的生物学理解。如今，GIST 被认为是合理开发分子靶向药物的一种引人注目的临床和生物学模型。Switch-pocket 抑制剂 ripretinib 在一系列标准治疗中取得了最新的成功，其中包括酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼。