普纳替尼特别警告和使用注意事项

重要不良反应

骨髓抑制

Iclusig 与严重的(美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 3 或 4 级)血小板减少症、中性粒细胞减少症和贫血症有关。大多数 3 级或 4 级血小板计数减少、贫血或中性粒细胞减少的患者在治疗的前 3 个月内出现。这些事件在加速期 CML (AP-CML) 或急变期 CML (BP-CML)/Ph+ ALL 患者中发生的频率高于慢性期 CML (CP-CML)。前 3 个月应每 2 周进行一次全血细胞计数，然后每月或根据临床指征进行一次全血细胞计数。骨髓抑制通常是可逆的，通常通过暂时停用 Iclusig 或减少剂量来管理(见第 4.2 节)。

动脉闭塞

动脉闭塞，包括致命的心肌梗塞、中风、在某些情况下与永久性视力障碍或视力丧失相关的视网膜动脉闭塞、大脑大动脉狭窄、严重的外周血管疾病、肾动脉狭窄(与恶化、不稳定或治疗相关) -难治性高血压)，并且在接受 Iclusig 治疗的患者中发生了紧急血运重建手术的需要。有和没有心血管危险因素的患者，包括 50 岁或更年轻的患者，都会经历这些事件。随着年龄的增长和有缺血、高血压、糖尿病或高脂血症病史的患者，动脉闭塞不良事件更频繁。

动脉闭塞事件的风险可能与剂量有关(见 4.2 和 5.1 节)。

在 2 期试验中(至少随访 64 个月)，25% 的患者发生了动脉闭塞不良反应(治疗出现频率)。一些患者经历了不止一种类型的事件。动脉心血管、脑血管和外周血管闭塞不良反应(治疗出现频率)分别发生在 13%、9% 和 11% 的 Iclusig 治疗患者中。

在 2 期试验中，20% 的患者发生了严重的动脉闭塞不良反应(治疗出现频率)。严重的动脉心血管、脑血管和外周血管闭塞不良反应(治疗出现频率)分别发生在 10%、7% 和 9% 的 Iclusig 治疗患者中(见第 4.8 节)。

首次心血管、脑血管和外周血管动脉闭塞事件发生的中位时间分别为 351、611 和 605 天。

Iclusig 不应用于有心肌梗死病史、既往血运重建或中风病史的患者，除非治疗的潜在益处大于潜在风险(参见第 4.2 和 4.8 节)。在这些患者中，在开始使用普纳替尼治疗之前，还应考虑替代治疗方案。

在开始使用普纳替尼治疗之前，应评估患者的心血管状态，包括病史和体格检查，并应积极管理心血管危险因素。在使用普纳替尼治疗期间，应继续监测心血管状态，并应优化对导致心血管风险的疾病的药物和支持治疗。

应监测动脉闭塞的证据，如果出现视力下降或视力模糊，应进行眼科检查(包括眼底镜检查)。如果发生动脉闭塞，应立即中断 Iclusig。收益-风险考虑应指导重新开始 Iclusig 治疗的决定(参见第 4.2 和 4.8 节)。

静脉血栓栓塞

在 2 期试验(至少随访 64 个月)中，6% 的患者发生了静脉血栓栓塞不良反应(治疗出现频率)。5% 的患者发生严重的静脉血栓栓塞不良反应(治疗出现频率)(见第 4.8 节)。

应监测血栓栓塞的证据。如果发生血栓栓塞，应立即中断 Iclusig。收益-风险考虑应指导重新开始 Iclusig 治疗的决定(参见第 4.2 和 4.8 节)。

在某些情况下，接受 Iclusig 治疗的患者发生了与永久性视力损害或视力丧失相关的视网膜静脉阻塞。如果出现视力下降或视力模糊，应进行眼科检查(包括眼底镜检查)。

高血压

高血压可能会增加动脉血栓形成事件的风险，包括肾动脉狭窄。在 Iclusig 治疗期间，应在每次就诊时监测和管理血压，并将高血压治疗至正常。如果高血压无法通过医学控制，应暂时中断 Iclusig 治疗(见第 4.2 节)。

如果出现显着恶化、不稳定或难以治疗的高血压，应中断治疗并考虑评估肾动脉狭窄。

在接受 Iclusig 治疗的患者中发生了治疗中出现的高血压(包括高血压危象)。对于与意识模糊、头痛、胸痛或呼吸急促相关的高血压，患者可能需要紧急临床干预。

动脉瘤和动脉夹层

在有或没有高血压的患者中使用 VEGF 通路抑制剂可能会促进动脉瘤和/或动脉夹层的形成。在开始 Iclusig 之前，对于有高血压或动脉瘤病史等危险因素的患者，应仔细考虑这种风险。

充血性心力衰竭

接受 Iclusig 治疗的患者发生了致命和严重的心力衰竭或左心室功能障碍，包括与既往血管闭塞事件相关的事件。应监测患者是否出现与心力衰竭一致的体征或症状，并应根据临床指征对患者进行治疗，包括中断 Iclusig。发生严重心力衰竭的患者应考虑停用普纳替尼(见 4.2 和 4.8 节)。

胰腺炎和血清脂肪酶

Iclusig 与胰腺炎有关。在使用的前 2 个月，胰腺炎的发生频率更高。前 2 个月每 2 周检查一次血清脂肪酶，此后定期检查。可能需要中断或减少剂量。如果脂肪酶升高伴有腹部症状，应停用 Iclusig 并评估患者是否有胰腺炎的证据(参见第 4.2 节)。建议有胰腺炎或酗酒史的患者慎用。严重或非常严重的高甘油三酯血症患者应进行适当管理，以降低胰腺炎的风险。

肝毒性

Iclusig 可能导致 ALT、AST、胆红素和碱性磷酸酶升高。大多数发生肝毒性事件的患者在治疗的第一年发生了第一次事件。已观察到肝功能衰竭(包括致命结果)。肝功能检查应在治疗开始前进行，并根据临床指征定期监测。

出血

接受 Iclusig 治疗的患者发生严重出血，包括死亡。AP-CML、BP-CML和Ph+ ALL患者严重出血事件的发生率较高。胃肠道出血和硬膜下血肿是最常报告的 3/4 级出血事件。大多数出血事件(但不是全部)发生在 3/4 级血小板减少症患者中。应中断 Iclusig 并评估患者是否出现严重或严重出血。

乙型肝炎再激活

在这些患者接受 BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制剂后，乙型肝炎病毒的慢性携带者发生了乙型肝炎的重新激活。一些病例导致急性肝功能衰竭或暴发性肝炎，导致肝移植或致命结果。

在开始使用 Iclusig 治疗之前，应对患者进行 HBV 感染检测。乙肝血清学阳性患者(包括活动期患者)和治疗期间 HBV 感染检测呈阳性的患者在开始治疗前应咨询肝病和乙肝治疗专家。需要用 Iclusig 治疗的 HBV 携带者应在整个治疗期间和治疗终止后的几个月内密切监测活动性 HBV 感染的体征和症状(见第 4.8 节)。

后部可逆性脑病综合征

在接受 Iclusig 治疗的患者中，已经报告了后部可逆性脑病综合征 (PRES) 的上市后病例。

PRES 是一种神经系统疾病，可表现为癫痫、头痛、警觉性降低、精神功能改变、视力丧失以及其他视觉和神经障碍等体征和症状。

如果确诊，中断 Iclusig 治疗并仅在事件解决后恢复治疗，并且如果继续治疗的益处超过 PRES 的风险。

药品相互作用

同时使用 Iclusig 和中强 CYP3A 抑制剂和中强 CYP3A 诱导剂时应谨慎(见 4.5 节)。

对于可能有出血事件风险的患者，应谨慎使用普纳替尼与抗凝血剂同时使用(参见“骨髓抑制”和“出血”)。尚未进行普纳替尼与抗凝血药物的正式研究。

QT间期延长

在 39 名白血病患者中评估了 Iclusig 的 QT 间期延长潜力，没有观察到临床上显着的 QT 间期延长(见第 5.1 节)。然而，尚未进行彻底的 QT 研究;因此不能排除对 QT 的临床显着影响。

特殊人群

肝功能损害

肝功能不全的患者可以接受推荐的起始剂量。建议肝功能损害患者使用 Iclusig 时要谨慎(见 4.2 和 5.2 节)。

肾功能不全

建议对估计肌酐清除率 < 50 mL/min 或终末期肾病的患者使用 Iclusig 时要谨慎(参见第 4.2 节)。

乳糖

该药品含有乳糖一水合物。患有半乳糖不耐症、拉普乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传问题的患者不应服用该药物。