普纳替尼的药效学特性

药物治疗组：抗肿瘤药、蛋白激酶抑制剂，ATC代码：L01EX05

Ponatinib 是一种有效的泛 BCR-ABL 抑制剂，其结构元件包括碳-碳三键，能够与天然 BCR-ABL 和 ABL 激酶的突变形式高亲和力结合。Ponatinib 抑制 ABL 和 T315I 突变体 ABL 的酪氨酸激酶活性，IC 50值分别为 0.4 和 2.0 nM。在细胞检测中，ponatinib 能够克服由 BCR-ABL 激酶结构域突变介导的伊马替尼、达沙替尼和尼罗替尼耐药。在临床前诱变研究中，40 nM 被确定为足以抑制表达所有测试的 BCR-ABL 突变体的细胞活力> 50%(包括 T315I)并抑制突变体克隆出现的 ponatinib 浓度。在基于细胞的加速诱变试验中，未检测到 BCR-ABL 中可赋予对 40 nM ponatinib 抗性的突变。

在携带表达天然或 T315I 突变体 BCR-ABL 的肿瘤的小鼠中，Ponatinib 引起肿瘤缩小并延长生存期。

在 30 mg 或更高剂量时，ponatinib 的血浆稳态谷浓度通常超过 21 ng/mL (40 nM)。在 15 毫克或更高的剂量下，34 名患者中有 32 名 (94%) 表现出 CRK 样 (CRKL) 磷酸化减少 ≥ 50%，这是一种 BCR-ABL 抑制的生物标志物，在外周血单核细胞中。

Ponatinib 抑制其他临床相关激酶的活性，IC 50值低于 20 nM，并已证明对 RET、FLT3 和 KIT 以及 FGFR、PDGFR 和 VEGFR 激酶家族成员的细胞活性。

临床疗效和安全性

在一项单臂、开放标签、国际、多中心试验中评估了 Iclusig 在对先前酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗耐药或不耐受的 CML 和 Ph+ ALL 患者中的安全性和有效性。所有患者每天一次服用 45 mg Iclusig，可能会降低剂量和中断剂量，然后恢复和重新增加剂量。根据疾病阶段(CP-CML;AP-CML;或 BP-CML/Ph+ ALL)、对达沙替尼或尼罗替尼的耐药性或不耐受性 (R/I) 以及 T315I 突变的存在，将患者分配到六个队列中的一个. 审判正在进行中。

CP-CML 中的耐药被定义为在使用达沙替尼或尼罗替尼时未能达到完全的血液学反应(3 个月)、轻微的细胞遗传学反应(6 个月)或主要的细胞遗传学反应(12 个月)。在没有完全细胞遗传学反应或进展为 AP-CML 或 BP-CML 的情况下，在任何时间对达沙替尼或尼罗替尼治疗反应丧失或发生激酶结构域突变的 CP-CML 患者也被认为是耐药的。AP-CML 和 BP-CML/Ph+ ALL 的耐药被定义为未能达到主要血液学反应(AP-CML 3 个月，BP-CML/Ph+ ALL 1 个月)，主要血液学反应丧失(在任何时间)，或在使用达沙替尼或尼罗替尼时没有主要血液学反应的情况下发生激酶结构域突变。

不耐受被定义为在 CP CML 患者没有完全细胞遗传学反应或 AP CML、BP CML 或 Ph+ ALL 患者没有主要血液学反应的情况下，尽管进行了最佳治疗，但由于毒性而停用达沙替尼或尼罗替尼。

CP-CML 的主要疗效终点是主要细胞遗传学反应 (MCyR)，包括完全和部分细胞遗传学反应(CCyR 和 PCyR)。CP-CML 的次要疗效终点是完全血液学反应 (CHR) 和主要分子反应 (MMR)。

AP-CML 和 BP-CML/Ph+ ALL 的主要疗效终点是主要血液学反应 (MaHR)，定义为完全血液学反应 (CHR) 或无白血病证据 (NEL)。AP-CML 和 BP-CML/Ph+ALL 的次要疗效终点是 MCyR 和 MMR。

对于所有患者，额外的次要疗效终点包括：确认的 MCyR、反应时间、反应持续时间、无进展生存期和总生存期。此外，事后分析评估短期细胞遗传学 (MCyR) 和分子 (MMR) 反应结果与 PFS 和 OS、剂量减少后反应维持(MCyR 和 MMR)以及 PFS 和进行了动脉闭塞事件状态的 OS。

该试验招募了 449 名患者，其中 444 名符合分析条件：267 名 CP-CML 患者(R/I 队列：n=203，T315I 队列：n=64)，83 名 AP-CML 患者(R/I 队列：n=65 ，T315I 队列：n=18)，62 名 BP-CML(R/I 队列：n=38，T315I 队列：n=24)和 32 名 Ph+ ALL 患者(R/I 队列：n=10，T315I 队列：n =22)。仅在 26% 的 CP-CML 患者中实现了对达沙替尼或尼罗替尼的既往 MCyR 或更好(MCyR、MMR 或 CMR)，并且仅在 21% 中实现了既往 MaHR 或更好(MaHR、MCyR、MMR 或 CMR)和 24% 的 AP-CML 和 BP-CML/Ph+ALL 患者。基线人口统计学特征在下表6中描述。