帕纳替尼临床前安全数据

Iclusig 已在安全药理学、重复给药毒性、遗传毒性、生殖毒性、光毒性和致癌性研究中进行了评估。

在标准的体外和体内系统中评估时，Ponatinib 没有表现出遗传毒性。

在临床研究中未观察到但在动物中观察到的不良反应与临床暴露水平相似，并且可能与临床使用相关，如下所述。

在大鼠和食蟹猴的重复给药毒性研究中观察到淋巴器官耗竭。在停止治疗后，这些影响是可逆的。

在大鼠的重复剂量毒性研究中注意到骨骺软骨细胞的过度/发育不良变化。

在大鼠中，在长期给药后，在包皮和阴蒂腺中发现了伴随嗜中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和纤维蛋白原水平增加的炎症变化。

在食蟹猴的毒性研究中观察到结痂、角化过度或红斑形式的皮肤变化。在大鼠的毒性研究中观察到干燥的片状皮肤。

在大鼠的一项研究中，在用 5 和 10 mg/kg ponatinib 治疗的动物中观察到弥漫性角膜水肿伴中性粒细胞浸润，以及豆状上皮增生性变化，提示轻度光毒性反应。

在食蟹猴中，在单剂量毒性研究中用 5 和 45 毫克/公斤以及在 4 周重复剂量中用 1、2.5 和 5 毫克/公斤治疗的个体动物中观察到收缩期心脏杂音，没有宏观或微观相关性毒性研究。这一发现的临床相关性尚不清楚。

在食蟹猴的 4 周重复给药毒性研究中，在食蟹猴中观察到甲状腺滤泡萎缩主要伴有 T3 水平的降低和 TSH 水平升高的趋势。

在食蟹猴的重复给药毒性研究中，在用 5 mg/kg ponatinib 治疗的动物中，在卵巢(卵泡闭锁增加)和睾丸(最小的生殖细胞变性)中观察到了 Ponatinib 相关的显微镜检查结果。

在大鼠的安全药理学研究中，3、10 和 30 mg/kg 剂量的 Ponatinib 导致尿量和电解质排泄增加，并导致胃排空减少。

在大鼠中，在母体毒性剂量下观察到胚胎-胎儿毒性，包括着床后丢失、胎儿体重减轻以及多处软组织和骨骼改变。在母体无毒剂量下也观察到多个胎儿软组织和骨骼改变。

在雄性和雌性大鼠的生育力研究中，在与人类临床暴露相对应的剂量水平下，雌性生育力参数降低。在雌性大鼠中报告了胚胎植入前和植入后丢失的证据，因此普纳替尼可能会损害雌性生育能力。对雄性大鼠的生育参数没有影响。这些发现与人类生育能力的临床相关性尚不清楚。

在幼鼠中，在断奶前和早期，在 0.75、1.5 和 3 毫克/公斤/天的剂量下，观察到与 3 毫克/公斤/天的动物的炎症作用相关的死亡率。断奶后治疗阶段。在幼年毒性研究中，Ponatinib 没有对重要的发育参数产生不利影响。

在一项为期两年的雄性和雌性大鼠致癌性研究中，雄性口服普纳替尼 0.05、0.1 和 0.2 毫克/公斤/天，雌性口服 0.2 和 0.4 毫克/公斤/天，未导致任何致瘤作用。女性 0.8 毫克/公斤/天的剂量导致血浆暴露水平通常低于或等同于每天 15 毫克至 45 毫克剂量范围内的人体暴露水平。在该剂量下观察到阴蒂腺鳞状细胞癌的发生率在统计学上显着增加。这一发现对人类的临床相关性尚不清楚。