恩西地平加阿扎胞苷与单独阿扎胞苷的比较

背景

恩西地平是一种突变异柠檬酸脱氢酶-2 (IDH2) 蛋白的口服抑制剂。我们评估了 enasidenib 加阿扎胞苷与单独阿扎胞苷在新诊断的不适合强化化疗的突变型IDH2急性髓系白血病患者中的安全性和活性。

方法

这项开放标签的 1b/2 期试验在 12 个国家(美国、德国、加拿大、英国、法国、西班牙、澳大利亚、意大利、荷兰、葡萄牙、瑞士和韩国)的 43 个临床点进行。符合条件的患者年龄在 18 岁或以上，新诊断为IDH2 突变型急性髓系白血病，东部肿瘤协作组的体能状态为 0-2。在 1b 期剂量探索部分，患者在连续 28 天的周期中接受口服 enasidenib 100 mg/天或 200 mg/天，加上皮下注射阿扎胞苷 75 mg/m 2每个周期的 7 天每天一次。在第 2 阶段，通过交互式网络响应系统将患者随机分配 (2:1) 到 enasidenib 加阿扎胞苷或仅阿扎胞苷，按急性髓系白血病亚型(新发或继发性)分层。第 2 阶段的主要终点是意向治疗人群在预先指定的中期分析(2019 年 8 月 20 日)中的总体反应率，所有患者均进行了至少 1 年的随访。在接受至少一剂研究药物的所有患者中评估安全性。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，NCT02677922正在进行中。

发现

2016 年 6 月 3 日至 2018 年 8 月 2 日期间，筛查了 322 名患者和 107 名突变型IDH2患者入组急性髓系白血病。在中期分析的数据截止时，24 名患者(包括 1 期部分的两名患者)仍在接受指定的治疗。6 名患者参加了试验的 1b 期剂量探索部分，并接受了 enasidenib 100 mg (n=3) 或 200 mg (n=3) 联合阿扎胞苷。没有发生剂量限制性毒性，第 2 阶段选择 enasidenib 100 mg 剂量。在第 2 阶段，101 名患者被随机分配到 enasidenib 加阿扎胞苷 (n=68) 或仅阿扎胞苷 (n=33)。中位年龄为 75 岁(IQR 71-78)。enasidenib 加阿扎胞苷联合组 50 名 (74%; 95% CI 61–84) 患者和 12 名 (36%; 20-55) 阿扎胞苷单药治疗组的患者获得了总体反应(优势比 4·9 [95% CI 2·0-11·9];p=0·0003)。enasidenib 联合阿扎胞苷的常见治疗相关 3 或 4 级不良事件是血小板减少症(68 名患者中的 25 名 [37%]与仅使用阿扎胞苷组 32 人中的 6 人 [19%])、中性粒细胞减少症(25 人 [37%]与8 人 [25%])、贫血(13 人 [19%]与7 人 [22%])和发热性中性粒细胞减少症( 11 [16%]对5 [16%])。联合用药组 29 名(43%)患者和阿扎胞苷单药组 14 名(44%)患者报告了严重的治疗相关不良事件;任一组中超过 5% 的患者发生的严重治疗相关不良事件为发热性中性粒细胞减少症(联合治疗组为9 次 [13%]，而仅阿扎胞苷组中为5 次 [16%])、分化综合征(7 次 [10 %] vs无)和肺炎(3 [4%] vs两个 [6%])。没有报告与治疗相关的死亡。

解释

与阿扎胞苷单药治疗相比，enasidenib 联合阿扎胞苷的耐受性良好，总体反应率显着提高，表明该方案可以改善新诊断的IDH2 突变型急性髓系白血病患者的预后。