恩西地平/Azacitidine 组合显着改善 AML 的 ORR

根据发表在《柳叶刀》上的一项新研究，与阿扎胞苷单药治疗相比，在新诊断的IDH2突变型急性髓系白血病 (AML)患者中，将 enasidenib (Idhifa) 添加到阿扎胞苷中具有良好的耐受性和改善的总体反应率 (ORR)肿瘤学。

Enasidenib 是一种口服突变异柠檬酸脱氢酶-2 抑制剂。目前 AML 的护理标准是用清髓性强化化疗进行诱导。对于不适合接受化疗的患者，无论是年龄还是体能状况不佳，都使用较低强度的策略。这些包括低剂量化疗和使用具有FLT3或IDH2突变的靶向药物。

一项 1/2 期研究将阿扎胞苷单药治疗与阿扎胞苷和依那西替尼的实验组合 (NCT02677922) 进行了比较。主要终点是剂量限制性毒性、不良事件 (AE)、药代动力学和客观反应率。次要终点包括无事件生存期、完全缓解、血液学改善率、反应持续时间、OS、一年生存率和反应时间。

1b 期评估了该组合的疗效、耐受性和临床活性。在第 2 阶段，该组合与阿扎胞苷单药治疗进行了头对头的比较。

在获得资格的 322 名患者中，101 名被随机分配到 2 个组中。68 人被分配到实验组合组，而 33 人仅接受单一疗法。在实验组中，47 人停止治疗。原因包括疾病进展 (21)、死亡 (12)、患者或医生的决定 (6)、干细胞移植 (3) 和过渡到另一种治疗 (1)。最终对 68 个进行了疗效分析。

在对照组中，31 人停止治疗。停药的原因包括疾病进展 (17)、患者或医生的决定 (7)、过渡到其他治疗 (3)、不良事件 (2)、干细胞移植 (1) 和死亡 (1)。

在 1b 期研究期间，enasidenib 100mg 加阿扎胞苷组(n=3)的平均年龄为 76 岁(范围，69-79 岁)，33% 为男性。67% 有 Arg140 突变，33% 有 Arg172 突变。所有患者的 ECOG 评分均为 1 分，细胞遗传学风险处于中等水平。100% 的患者因年龄原因不符合强化治疗的条件，67% 的患者因合并症不符合条件。30% 的患者可见骨髓原始细胞。平均绝对中性粒细胞计数为 5(范围，0.1-9.8)，平均血红蛋白计数为 98，平均血小板计数为 142(范围，87-196)，平均白细胞计数为 10.2(范围，0.8-19.6) )。

在 1b 期 200 毫克队列(n=3)中，平均年龄为 65 岁(范围，64-67 岁)，33% 是男性。一个Arg140突变主要出现在67%的患者和Arg172突变在33%的患者被看见。67% 的患者的 ECOG 评分为 67%，100% 的患者处于中等细胞遗传学风险状态。年龄是 100% 患者不适合强化治疗的原因，67% 的患者存在合并症。74% 的患者(范围，72-87)观察到骨髓原始细胞，中性粒细胞绝对计数为 0.1(范围，0.1-3.8)，平均血红蛋白计数为 97(范围，93-107)，平均血小板计数为 42(范围，19-96)，平均白细胞计数为 6.7(范围，1.4-19.2)

在第 2 阶段，实验组(n = 68)的平均年龄为 75 岁(范围为 70-79)，67% 是男性。观察到的突变包括 Arg140 (75%) 和Arg172(245)。ECOG 状态包括 O (22%)、1 (62%) 和 2 (16%)。83% 的患者具有中等细胞遗传学风险状态，16% 的风险状态较差，2% 的风险状态良好。不适合强化治疗的原因包括年龄 (50%)、合并症 (34%)、患者决定 (21%)、体能状态 (9%)、不利的细胞遗传学 (4%) 和其他 (4%)。49% 的患者(范围，28-73)可见骨髓原始细胞。平均绝对中性粒细胞组为0.6(范围，0.2-1.1)，平均血红蛋白计数为92(范围，85-102)，平均血小板计数为62(范围，23-109)，平均白细胞计数是 3(范围，1.7-7.5)。

对照组(n = 33)的平均年龄也为 75 岁(范围为 71-78 岁)，其中 47% 的患者为男性。一个Arg140突变主要出现在73%的患者，Arg172在 21% 的患者中看到了这种情况，在 3% 的患者中都看到了。ECOG 表现状态包括 0 (21%)、1 (48%) 和 2 (30%)。88% 的患者具有中等细胞遗传学风险状态，12% 具有较差的细胞遗传学风险状态。不适合强化治疗的原因包括年龄 (67%)、合并症 (39%)、患者决定 (12%)、体能状态 (9%)、不利的细胞遗传学 (6%) 和其他 (3%)。在 50% 的患者(范围，29%-68%)中观察到骨髓原始细胞。平均绝对中性粒细胞计数为 0.4(范围，0.2-1.1)，平均血红蛋白计数为 90(范围，80-109)，平均血小板为 76(范围，27-130)，平均白细胞计数为3.5(范围，2-5.9)。

实验队列中的总体响应为 74%(95% CI，61-84;P = .0003 )，而对照队列为 36%(95% CI，20-55;P =.0003)。在实验组中，完全缓解率为 54%(95% CI，42-67;P <0.0001)，部分缓解率为 (9%)。4% 的患者出现形态学无白血病状态，19% 的患者病情稳定。1% 的患者出现疾病进展。

在对照组中，完全缓解率为 12%(95% CI，3-38;P <. 0001)，部分缓解率为 6%。48% 的患者疾病稳定，3% 的患者疾病进展。

在实验组中，首次反应时间为 1.9 个月(范围，1.1-3.9)，而对照组为 3.6 个月(范围，1.9-4.4)。实验组完成缓解的平均时间为 5.4 个月(范围，3.8-7.6)，反应持续时间为 24.1 个月(95% CI，10.0 至未达到 [NR])。在对照组中，首次反应的平均时间为 3.6 个月(范围，1.9-4.4)，完全缓解的时间为 4.4 个月(范围，3.8-5.6)。平均反应持续时间为 9.9 个月(95% CI，5.5-13.6)。实验组 (95% CI, 7.7-NR) 和对照组 (95% CI, 11.7-NR) 未达到完全缓解的中位持续时间。

在安全性方面，联合治疗组 91% 的患者和单药治疗组 81% 的患者出现 AE。常见的 AE 包括恶心、中性粒细胞减少、血小板减少、呕吐和贫血。