恩西地平在高危 IDH2 突变 MDS 中引起临床疗效

根据 2 期研究 (NCT03383575) 的结果，IDH2 抑制剂 enasidenib (Idhifa) 与阿扎胞苷联合使用并作为单药治疗高危IDH2突变骨髓增生异常综合征 (MDS) 的患者显示出有希望的疗效。在2021 ASCO年会上，并随后发表在临床肿瘤学杂志。1

Enasidenib 联合阿扎胞苷在低甲基化剂 (HMA) 初治、高危 MDS 患者(n = 25)中诱导的总体反应率 (ORR) 为 84%。在这些反应中，24% (n = 6) 是完全反应 (CR)，8% (n = 2) 是部分反应 (PR)，44% (n = 11) 是骨髓 CR，8% (n = 2) 血液学改善。

当作为单一药物使用时，enasidenib 在先前 HMA 失败的患者(n = 21)中诱导的 ORR 为 43%。在这些反应中，24% (n = 5) 为 CR，5% (n = 1) 为 PR，5% (n = 1) 为骨髓 CR，10% (n = 2) 为血液学改善。

5% 到 10% 的 MDS 患者存在IDH2突变。

“[ IDH2突变体] 表型的特点是核型正常、骨髓原始细胞计数增加、[和] 中性粒细胞减少，但血小板计数持续，”主要研究作者、医学博士、医学博士安德森 (MD Anderson) 的白血病临床研究员 Sangeetha Venugopal 说德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心癌症中心白血病奖学金计划，在数据的虚拟演示中。

Enasidenib 是一种选择性的、口服的 IDH2 抑制剂，已被 FDA 批准用于治疗复发/难治性IDH2突变的急性髓系白血病 (AML) 患者。

1 期 AG221-C-001 研究 (NCT01915498) 的结果表明，在复发/难治性IDH2突变 MDS患者中，enasidenib 的反应率为 53%，中位总生存期 (OS) 为 16.9 个月。

在正在进行的、多中心、开放标签的 2 期试验中，HMA 初治、高危 MDS 患者(A 组)在 28 天周期的第 1 天至第 7 天每天接受 75 mg/m2 静脉内阿扎胞苷或皮下阿扎胞苷加在第 1 天至第 14 天，每天 100 毫克口服 enasidenib。先前 HMA 治疗失败的患者(B 组)接受了每天 100 mg 的单药、连续 enasidenib。

高风险 MDS 的定义是根据修订的国际预后评分系统 (IPSS-R) 的骨髓增生异常综合征风险评估标准或存在高风险突变，如TP53、ASXL1、EZH2或RUNX1的高或极高风险，解释 Venugopal。

“接受标准护理 [HMA] 治疗的高危 MDS 患者的中位生存期不到 2 年，在没有标准护理治疗方案的 HMA 失败的情况下，中位生存期减少到不到 6 个月可用，”Venugopal 说。

在总体人群 (n = 46) 中，患者的中位年龄为 73 岁(范围，46-83 岁)，77% (n = 36) 的患者年龄在 65 岁或以上。

根据世界卫生组织 2017 年的标准，30% (n = 14) 的患者被诊断为 MDS 伴多系发育不良 (MDS-MLD)/MDS-骨髓增殖性肿瘤，无法分类 (MDS-MPN-U)，59% (n = 27) 诊断为 MDS 伴原始细胞过多 (MDS-EB)/AML 伴骨髓增生异常相关改变 (AML-MRC)，11% (n = 5) 诊断为慢性粒单核细胞白血病 (CMML)。

大多数患者(50%;n = 23)具有良好的细胞遗传学。Venugopal 说，分别在 37% (n = 17)、43% (n = 20) 和 17% (n = 8) 的患者中发现了导致预后不良的 ASXL1、SRSF2和RUNX1突变。

最后，根据 IPSS-R 分类，59% (n = 27) 的患者患有高危或极高危疾病，39% (n = 18) 患有低危或中危疾病。

在总体人群中，ORR 为 68%，包括 CR(24%;n = 11)、PR(7%;n = 3)、骨髓 CR(26%;n = 12)和仅血液学改善反应(9%;n = 4)。首次反应的中位时间为 1 个月(范围，0.9-3.7)，达到最佳反应的时间为 3.1 个月(范围，0.9-7.6)。此外，35% (n = 16) 的患者对治疗没有反应，30% (n = 14) 达到稳定疾病 (SD)，4% (n = 2) 发展为疾病进展。

在 A 组中，首次反应的中位时间为 0.9 个月(范围，0.9-3.4)，最佳反应的中位时间为 1.6 个月(范围，0.9-3.7)。在该队列中，16% 的患者 (n = 4) 对依那西替尼/阿扎胞苷无反应，16% (n = 4) 达到 SD，并且没有患者出现疾病进展。

在 B 组中，首次反应的中位时间为 1 个月(范围，0.9-3.7)，最佳反应的中位时间为 4.6 个月(范围，2.8-7.6)。在该队列中，57% 的患者 (n = 12) 对单药 enasidenib 没有反应，48% (n = 10) 达到 SD，10% (n = 2) 发展为疾病进展。

中位随访时间为 12.6 个月，A 组的中位 OS 为 32.2 个月，B 组为 21.3 个月。

“[报告的生存数据] 在单代理 HMA 或 HMA 故障后设置中比报告的 OS 好得多，”Venogopal 补充道。

关于安全性，任何级别的不良反应 (AE) 包括感染 (26%; n = 12)、肺炎 (26%; n = 12)、中性粒细胞减少性发热 (17%; n = 8)、恶心 (46%; n = 21)、便秘 (44%; n = 20)、腹泻 (15%; n = 7)、分化综合征 (17%; n = 8)、疲劳 (35%; n = 16)、高胆红素血症 (20%; n) = 9)、肝功能检查异常 (15%; n = 7)、电解质/代谢异常 (28%; n = 13) 和颅内出血 (6%; n = 3)。

3 级或 4 级 AE 包括感染(13%;n = 6)、肺炎(13%;n = 6)、中性粒细胞减少性发热(17%;n = 8)、恶心(2%;n = 1)、腹泻(2 %; n = 1)、分化综合征 (13%; n = 6)、疲劳 (7%; n = 3)、高胆红素血症 (9%; n = 4)、肝功能检查异常 (2%; n = 1)和电解质/代谢异常(2%;n = 1)。

关于分化综合征，A 组中位发病时间为 1.4 个月(范围，1.2-1.8 个月)，B 组为 1.2 个月(范围，1.0-8.4 个月)。一名 2 级分化综合征患者不需要治疗，而5例3级分化综合征患者用地塞米松治疗成功。一名患有 3 级分化综合征的患者接受了羟基脲治疗，但进展为 AML。

5 级 AE 包括感染 (2%; n = 1)、肺炎 (13%; n = 6) 和颅内出血 (2%; n = 1)。

Venugopal 总结道：“这项研究继续增加患者，希望在更大的数据集中进行更长时间的随访，我们将证实 enasidenib 在IDH2突变的 HR-MDS 中的这些有希望的结果。”