恩西地平治疗突变型IDH2骨髓增生异常综合征患者

背景

大约 5% 的骨髓增生异常综合征患者会发生异柠檬酸脱氢酶-2 ( IDH2 ) 的突变。突变 IDH2 蛋白的新形态活性导致 DNA 和组蛋白的超甲基化，导致造血分化受阻。Enasidenib 是 IDH2 突变蛋白的抑制剂，可诱导IDH2突变、复发或难治性急性髓系白血病患者的反应。我们旨在确定 enasidenib 单药治疗在AG221-C-001 试验中IDH2突变的骨髓增生异常综合征患者亚组中的临床结果。

方法

多中心、开放标签、1-2 期 AG221-C-001 试验招募了患有IDH2突变的晚期血液系统恶性肿瘤(2008 年 WHO 标准)的患者。本研究是对IDH2患者的亚组分析- 试验的 1 期剂量递增和扩展部分中的突变骨髓增生异常综合征。患有骨髓增生异常综合征的患者年龄在 18 岁或以上，ECOG 体能状态评分为 2 或更低，并且复发或难治性或不适合标准治疗。在重复的 28 天治疗周期中，患者每天接受 60-300 毫克的依那西替尼口服剂量。在该亚组分析中，我们将 enasidenib 的安全性和活性作为主要结果。总体缓解率、缓解持续时间以及总体和无事件生存分析均按意向治疗进行。在所有接受至少一剂研究药物的参与者中，就治疗中出现的不良事件评估了安全性。ClinicalTrials.gov，NCT01915498，状态正在进行中，但已停止招募。

发现

17 名携带IDH2 的骨髓增生异常综合征患者在 2014 年 2 月 18 日至 2015 年 9 月 1 日期间招募了突变(中位年龄，67·0 岁 [IQR 60·5–73·0])。在数据截止时(2018 年 10 月 1 日)，中位随访后在 11·0 个月 (IQR 6·8–23·0) 期间，所有患者均已停用依那西替尼，所有患者的中位治疗周期为 3 个治疗周期 (2-15)(5 名 [29%] 接受≥12 个周期)。入组时，3 名 (18%) 患者在同种异体干细胞移植后复发，13 名 (76%) 之前接受过低甲基化药物治疗，10 名 (59%) 之前接受过至少两种治疗。没有报告剂量限制性毒性。最常见的治疗中出现的不良事件是腹泻和恶心(各有 9 名 [53%] 患者)。最常见的 3-4 级治疗出现的不良事件是间接高胆红素血症(6 名 [35%] 患者)、肺炎(5 名 [29%] 患者)和血小板减少症(4 名 [24%] 患者)。超过 1 名患者的严重治疗出现的不良事件是肺炎(5 名 [29% 患者);肿瘤溶解综合征(三名 [18%] 患者);败血症、心房扑动、间接高胆红素血症、脑出血和精神状态改变(各有 2 名 [12%] 患者)。没有发生与治疗相关的死亡。9 名患者获得了总体缓解(53% [95% CI 28–77])，中位缓解持续时间为 9·2 个月(95% CI 1·0–未达到)。先前用低甲基化药物治疗的 13 名患者中有 6 名 (46%) 有反应。

解释

Enasidenib 通常耐受性良好，可诱导IDH2突变型骨髓增生异常综合征患者产生反应 ，包括之前接受过低甲基化药物治疗的患者。检测骨髓增生异常综合征中的IDH2突变对于识别可能从 enasidenib 治疗中受益的患者至关重要，包括那些常规治疗不成功的患者。