鲁卡帕尼在Rucaparib 维持治疗卵巢癌：ARIEL3 试验

一位关键意见领袖分享了鲁卡帕尼 rucaparib 卵巢癌维持治疗的 III 期 ARIEL3 临床试验数据。

Lyndsay Willmott, MD： ARIEL3 试验是一项大型临床试验，研究对象是对铂类敏感的复发性卵巢输卵管或原发性腹膜癌患者。这些患者接受了基于铂的细胞毒性化疗，然后如果他们对基于铂的化疗至少有部分反应，则可以参加试验。无论BRCA突变状态如何，参加该试验的患者都可以入组。换句话说，所有来者都有资格注册。这将包括具有种系或体细胞BRCA的BRCA突变的患者突变，由于杂合性缺失而具有同源重组缺陷的患者，以及没有同源重组缺陷证据的患者——换句话说，同源重组精通的患者。

所有患者都能够入组并随机接受标准起始剂量 600 mg 口服每天两次的鲁卡帕尼 rucaparib 或安慰剂。随后对这些患者进行随访，直到出现疾病进展或病程禁止毒性的证据。该临床试验的主要结果是无进展生存期。它是在一个有趣的嵌套队列试验设计中完成的。评估的初始队列是具有BRCA突变的患者。如果该人群中有信号，那么它就会开放以包括BRCA患者突变和杂合性缺失的存在。第三组包括那两个第一组以及那些熟练同源重组的患者。然后结果评估了所有患者：大意向治疗组以及这些不同队列的亚组分析。

试验结果表明，所有组的无进展生存期都有非常显着的统计学显着改善。最严重的是BRCA突变患者，其中可能包括种系或体细胞。第二个队列——那些具有BRCA突变和存在同源重组缺陷的患者——由于杂合性的高度丢失而略有减少，但他们的无进展生存率仍然非常显着改善。

然后，包括精通同源重组的患者在内的最后一个队列也有轻微的下降，但在无进展生存方面仍然有很大的改善，这有利于随机分配到 rucaparib 组。这意味着什么以及随后发生的事情是，所有患者，无论BRCA状态如何，在您完成基于铂的细胞毒性化疗后，以及对铂敏感的复发患者，只要他们“对他们的铂类化疗至少有部分反应。

我们认识到同源重组缺陷是卵巢癌发展的一个非常重要的特征。这会导致修复双链 DNA 断裂的问题。当双链 DNA 断裂累积时，这会导致基因组不稳定并随后发展为恶性肿瘤。当我们认识到卵巢癌细胞修复 DNA 的方式存在固有问题时，也许我们可以利用这一点。这就是合成致死的概念。

PARP 抑制剂通过削弱 PARP 酶、聚 [ADP-核糖] 聚合酶起作用。PARP 酶负责修复单链 DNA 断裂。如果我们可以削弱该酶的功能，或者我们可以将该酶与 DNA 结合，那么就会导致单链 DNA 断裂的积累。随着时间的推移，如果这些没有得到修复，那么它们就会变成双链 DNA 断裂。在缺乏适当修复双链 DNA 断裂能力的患者中，他们随后会出现大量错误，细胞死亡。这是利用导致癌症发展的癌细胞的潜在损伤，但利用它对我们有利。

ARIEL3 试验证实了我们对卵巢癌中 PARP 抑制的理解。这是一项重要的试验，表明无论在复发性环境中进行某些类型的测试，患者都可能是 PARP 抑制的候选者。换句话说，由于这种嵌套试验设计，我们将能够看到是否只有特定的患者群体受益，而且我们看到似乎所有来者都受益。这些患者的共同点是什么?这是铂敏感度。铂敏感性本身绝对是患者对 PARP 抑制和维持反应的生物标志物。

显然，我们的目标是推出我们的无铂区间。当我们查看来自 ARIEL3 试验的对照人群——那些随机接受安慰剂的患者——在所有这些嵌套队列中，随机接受安慰剂的患者的中位无进展生存期不到 6 个月。当患者在完成铂类治疗后不到 6 个月出现复发时，他们被视为对铂类耐药。铂耐药表型是一种更复杂的表型，需要治疗。不幸的是，可用的代理较少，响应的可能性很小。我们的目标是尽最大努力保持铂金的敏感性。如果我们了解到铂敏感复发并且对铂有反应的患者随后可能会被置于 PARP 抑制剂上——在这种情况下，rucaparib 基于 ARIEL3 试验——那么希望他们的无进展生存期能显着延长，使他们能够保持在这种对铂金敏感的类别中。也许在复发的时候，它会让我们随后将它们重新暴露在铂金中。

在复发情况下，PARP 抑制剂维持有多种选择。使用 rucaparib，ARIEL3 试验具有独特的设计。该试验中有大量患者被随机分组​​。Rucaparib 本身是一种一天两次的药物。rucaparib 的给药策略与其他 PARP 抑制剂不同。如有必要，还有更多的空间进行剂量修改。一般而言，当我们在铂类敏感复发后开始接受 PARP 抑制剂维持治疗时，该 PARP 抑制剂将持续使用，直至疾病进展或出现禁止性毒性。我们希望确保我们能够快速控制毒性，以便患者能够长期使用这些药物。

有了 rucaparib，减少剂量的策略就有了很大的空间。通过这些剂量减少，我们不会导致实际递送剂量的大量减少。rucaparib 的标准起始剂量是每天两次口服 600 mg。第一次减量是 500 毫克，然后是 400 毫克，然后是 300 毫克，每天两次。有多个可用的剂量减少级别，这为患者护理提供了一定程度的灵活性，并且可能与其他可用的 PARP 抑制剂不同。